Topisches Natriumnitrit für chronische Beingeschwüre bei erwachsenen Patienten mit Blutkrankheiten

Beingeschwüre sind seit langem als schwerwiegende und schwächende Komplikation von SCD identifiziert worden, und sogar der erste SCD-Patient, der 1910 in Nordamerika beschrieben wurde, hatte Beingeschwüre. Die Prävalenz variiert, ist vor dem 10. Lebensjahr und bei anderen Genotypen als SS niedrig und wird durch den geografischen Standort beeinflusst, mit einem Vorkommen von bis zu 75 Prozent der SS-Patienten in Jamaika und 8-10 Prozent in Nordamerika. Die Ätiologie chronischer Geschwüre bei SCD und anderen hämolytischen Erkrankungen ist unbekannt, mechanische Obstruktion durch dichte sichelförmige rote Blutkörperchen, erhöhter Venendruck, bakterielle Infektionen, abnormale autonome Kontrolle mit übermäßiger Vasokonstriktion in der abhängigen Position, Grad der Anämie mit Abnahme der Sauerstofftransportkapazität und In-situ-Thrombose wurden alle als mögliche beitragende Faktoren vorgeschlagen. Jüngste Studien haben über eine erhöhte Inzidenz von Beingeschwüren bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie berichtet. Unsere Gruppe hat Pionierarbeit bei der Vorstellung einer Assoziation zwischen dem hämolytischen Phänotyp und Beingeschwüren geleistet. Gegenwärtige Behandlungsoptionen für Beingeschwüre, einschließlich Antibiotika, Kompressionsverbände, Verbandswechsel, Unna-Stiefel, Silber- und Zinkoxidgaze, Hauttransplantationen und Madentherapie, beruhen hauptsächlich auf der Eindämmung von Bakterien, der Stimulierung der Granulationsbildung und der Verringerung der Venostase. Pathologische Veränderungen der Mikrozirkulation im Zusammenhang mit Ulzerationen werden nicht behandelt. Der Stickoxid-Stoffwechsel stand in den letzten Jahren im Mittelpunkt unserer Branchenforschung. Wir wissen, dass es essentielle biologische Prozesse vermittelt, einschließlich Vasodilatation, Wundheilung und Angiogenese, und antimikrobielle Aktivität hat. Darüber hinaus hat NO eine gerinnungshemmende Wirkung und beeinflusst mehrere Wachstumsfaktoren, die an der endothelialen Homöostase beteiligt sind.

Wir schlagen eine Phase-I-Studie einer topischen Creme vor, die steigende Dosen von Natriumnitrit enthält, einem lokalen Spender von NO in Gegenwart von Häm, als neuartigen Ansatz für die Therapie von chronischen Beingeschwüren bei hämolytischen Erkrankungen. Die Hauptziele bestehen darin, die Sicherheit und Verträglichkeit der topischen Natriumnitrit-Creme bei Patienten mit Sichelzellenanämie oder anderen hämolytischen Erkrankungen und chronischen Beingeschwüren zu bewerten und die optimale Konzentration des Studienmedikaments zu bestimmen, die vertragen wird. Die Probanden werden 4 Wochen lang im Clinical Center behandelt.

Möglicher Vorteil ist eine dauerhafte Auflösung oder Verbesserung des Beingeschwürs. Mögliche Nebenwirkungen sind Hypotonie und Methämoglobinämie, die durch die Absorption von Natriumnitrit für die ulzerierte Haut verursacht werden. Es werden Sicherheitsmaßnahmen ergriffen und eine pharmakokinetische Analyse der Natriumnitrit-Absorption in dieser Umgebung durchgeführt. Als sekundären Endpunkt werden wir die Biologie der Beingeschwürbildung bei Patienten mit hämolytischen Erkrankungen, ihr pathologisches Erscheinungsbild bei einer Hautbiopsie und die Rolle mikrovaskulärer Veränderungen bei ihrer Entstehung und (möglicherweise) Auflösung untersuchen. Anspruchsvolle und neuartige Studien zu Veränderungen des Blutflusses und der Temperatur während der Anwendung von Natriumnitrit sowie zum makrovaskulären Erscheinungsbild im MRT werden ein besseres Verständnis der Geschwürbildung ermöglichen. Dies kann zu neuen Ansätzen für die Therapie von Geschwüren bei hämolytischen und nicht hämolytischen Erkrankungen wie Diabetes und Dekubitusgeschwüren führen.