Nitrito di sodio topico per ulcere croniche delle gambe in pazienti adulti con disturbi del sangue

Le ulcerazioni delle gambe sono state a lungo identificate come complicanze gravi e debilitanti della SCD e persino il primo paziente con SCD descritto in Nord America nel 1910 aveva ulcerazioni alle gambe. La prevalenza varia, essendo bassa prima dei 10 anni di età e in genotipi diversi dalla SS, ed è influenzata dalla posizione geografica, con un'incidenza fino al 75% dei pazienti con SS in Giamaica e all'8-10% in Nord America. L'eziologia delle ulcere croniche nella SCD e in altri disordini emolitici è sconosciuta, ostruzione meccanica da globuli rossi falciformi densi, aumento della pressione venosa, infezioni batteriche, controllo autonomico anomalo con eccessiva vasocostrizione in posizione dipendente, grado di anemia con diminuzione della capacità di trasporto dell'ossigeno , e la trombosi in situ, sono stati tutti proposti come potenziali fattori contribuenti. Studi recenti hanno riportato un'aumentata incidenza di ulcere agli arti inferiori nei pazienti con ipertensione polmonare. Il nostro gruppo ha aperto la strada alla nozione di un'associazione tra il fenotipo emolitico e le ulcere degli arti inferiori. Le attuali opzioni di trattamento per le ulcerazioni delle gambe, inclusi antibiotici, bendaggi compressivi, cambi di medicazione, stivali Unna, garze di ossido di argento e zinco, innesti cutanei e terapia con larve si basano principalmente sul contenimento batterico, sulla stimolazione della formazione di granulazione e sulla diminuzione della venostasi. I cambiamenti patologici nella microcircolazione associati all'ulcerazione non sono affrontati. Il metabolismo dell'ossido nitrico è stato al centro della nostra ricerca di settore negli ultimi anni. Sappiamo che media processi biologici essenziali, tra cui vasodilatazione, guarigione delle ferite e angiogenesi e ha attività antimicrobica. Inoltre, l'NO ha un effetto antipiastrinico e influenza diversi fattori di crescita coinvolti nell'omeostasi endoteliale.

Proponiamo uno studio di Fase I su una crema topica contenente dosi crescenti di nitrito di sodio, un donatore locale di NO in presenza di eme, come nuovo approccio alla terapia delle ulcere croniche delle gambe nei disturbi emolitici. Gli obiettivi primari sono valutare la sicurezza e la tollerabilità della crema topica al nitrito di sodio in pazienti con anemia falciforme o altri disturbi emolitici e ulcere croniche delle gambe e determinare la concentrazione ottimale del farmaco in studio che è tollerato. I soggetti saranno trattati presso il Centro clinico per 4 settimane.

Il potenziale beneficio sarà una risoluzione duratura o un miglioramento dell'ulcera della gamba. Possibili effetti collaterali includono ipotensione e metaemoglobinemia, secondari all'assorbimento di nitrito di sodio per la pelle ulcerata. Saranno utilizzate misure di sicurezza e sarà ottenuta l'analisi farmacocinetica dell'assorbimento del nitrito di sodio in questa impostazione. Come endpoint secondario, studieremo la biologia della formazione dell'ulcera della gamba in pazienti con disturbi emolitici, il suo aspetto patologico su una biopsia cutanea e il ruolo dei cambiamenti microvascolari nella sua formazione e (possibilmente) risoluzione. Studi innovativi e sofisticati sul flusso sanguigno e sui cambiamenti di temperatura durante l'applicazione di nitrito di sodio, nonché l'aspetto macrovascolare alla risonanza magnetica consentiranno una migliore comprensione della formazione dell'ulcera. Questo può portare a nuovi approcci alla terapia dell'ulcera nei disturbi emolitici e non emolitici, come il diabete e l'ulcera da decubito.