Nitrito de sódio tópico para úlceras crônicas nas pernas em pacientes adultos com distúrbios sanguíneos

As ulcerações nas pernas há muito são identificadas como uma complicação séria e debilitante da SCD e até mesmo o primeiro paciente com SCD descrito na América do Norte em 1910 apresentava ulcerações nas pernas. A prevalência varia, sendo baixa antes dos 10 anos de idade e em genótipos diferentes da SS, e é influenciada pela localização geográfica, com ocorrência de até 75% dos pacientes com SS na Jamaica e 8-10% na América do Norte. A etiologia das úlceras crônicas na DF e outros distúrbios hemolíticos é desconhecida, obstrução mecânica por hemácias falciformes densas, aumento da pressão venosa, infecções bacterianas, controle autonômico anormal com vasoconstrição excessiva quando na posição dependente, grau de anemia com diminuição da capacidade de transporte de oxigênio , e trombose in situ, foram todos propostos como potenciais fatores contribuintes. Estudos recentes relataram aumento da incidência de úlceras de perna em pacientes com hipertensão pulmonar. Nosso grupo foi pioneiro na noção de associação entre o fenótipo hemolítico e as úlceras de perna. As opções atuais de tratamento para úlceras de perna, incluindo antibióticos, bandagens de compressão, trocas de curativos, botas de Unna, gaze de óxido de prata e zinco, enxertos de pele e terapia com larvas dependem principalmente da contenção bacteriana, estimulação da formação de granulação e diminuição da venostase. Alterações patológicas na microcirculação associadas à ulceração não são abordadas. O metabolismo do óxido nítrico tem sido o foco de nossa pesquisa nos últimos anos. Sabemos que ela medeia processos biológicos essenciais, incluindo vasodilatação, cicatrização de feridas e angiogênese, e tem atividade antimicrobiana. Além disso, o NO tem efeito antiplaquetário e influencia diversos fatores de crescimento envolvidos na homeostase endotelial.

Propomos um estudo de Fase I de um creme tópico contendo doses crescentes de nitrito de sódio, um doador local de NO quando na presença de heme, como uma nova abordagem para a terapia de úlceras crônicas de perna em distúrbios hemolíticos. Os objetivos primários são avaliar a segurança e tolerabilidade do creme de nitrito de sódio tópico em pacientes com doença falciforme ou outros distúrbios hemolíticos e úlceras crônicas nas pernas e determinar a concentração ideal da droga do estudo que é tolerada. Os indivíduos serão tratados no Centro Clínico por 4 semanas.

O benefício potencial será uma resolução duradoura ou melhora da úlcera de perna. Possíveis efeitos colaterais incluem hipotensão e metemoglobinemia, secundários à absorção de nitrito de sódio pela pele ulcerada. Serão utilizadas medidas de segurança e será obtida a análise farmacocinética da absorção de nitrito de sódio neste cenário. Como desfecho secundário, estudaremos a biologia da formação de úlceras de perna em pacientes com distúrbios hemolíticos, sua aparência patológica em uma biópsia de pele e o papel das alterações microvasculares em sua formação e (possivelmente) resolução. Estudos sofisticados e inovadores do fluxo sanguíneo e mudanças de temperatura durante a aplicação de nitrito de sódio, bem como a aparência macrovascular na ressonância magnética, permitirão uma melhor compreensão da formação da úlcera. Isso pode levar a novas abordagens para a terapia de úlcera em distúrbios hemolíticos e não hemolíticos, como diabetes e ulceração de decúbito.