Beheer van TAA-specifieke CTL's; Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom; TACTAAL (TACTAL)
Toediening van tumor-geassocieerd antigeen (TAA)-specifieke cytotoxische T-lymfocyten aan patiënten met actief of recidiverend Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom
Patiënten hebben een type lymfeklieraandoening genaamd Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom die is teruggekomen of kan terugkomen of niet is verdwenen na behandeling, inclusief de standaardbehandeling die bekend is voor deze ziekten. Dit is een onderzoeksstudie waarbij gebruik wordt gemaakt van speciale cellen van het immuunsysteem die tumor-geassocieerde antigeen (TAA)-specifieke cytotoxische T-lymfocyten worden genoemd, een nieuwe experimentele therapie.
Dit soort therapie is eerder gebruikt om Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfomen te behandelen die een bewijs van infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV) vertonen, het virus dat infectieuze mononucleosis ("mono" of de "kissing disease") veroorzaakt. EBV wordt aangetroffen in kankercellen van tot de helft van alle patiënten met Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom. Dit suggereert dat het een rol kan spelen bij het veroorzaken van lymfoom. De door EBV geïnfecteerde kankercellen kunnen zich verbergen voor het immuunsysteem van het lichaam en ontsnappen aan de dood. Onderzoekers testten of speciale witte bloedcellen, T-cellen genaamd, die getraind waren om met EBV geïnfecteerde cellen te doden, deze tumoren konden beïnvloeden, en bij veel patiënten bleek dat het toedienen van deze getrainde T-cellen een volledige of gedeeltelijke respons veroorzaakte.
Veel patiënten hebben echter geen EBV in hun lymfoomcellen; daarom willen onderzoekers nu testen of het mogelijk is om deze speciale T-cellen tegen andere soorten eiwitten op het tumorceloppervlak te richten met vergelijkbare veelbelovende resultaten. De eiwitten die in deze studie het doelwit zullen zijn, worden tumor-geassocieerde antigenen (TAA's) genoemd - dit zijn celeiwitten die specifiek zijn voor de kankercel, dus ze verschijnen niet of verschijnen in kleine hoeveelheden op normale menselijke cellen.
In deze studie zullen we ons richten op vijf TAA's die vaak voorkomen bij lymfoom, genaamd: NY-ESO-1, MAGEA4, PRAME, Survivin en SSX. Dit zal worden gedaan met behulp van speciale typen T-cellen, cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) genaamd, die in het laboratorium worden gegenereerd.
Bovendien krijgen sommige volwassen patiënten een medicijn genaamd azacytidine voordat ze de T-cellen toedienen. We hopen dat de combinatie de T-cellen helpt beter te werken.
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
De patiënt zal bloed geven om TAA-specifieke cytotoxische T-cellen in het laboratorium te maken. Deze cellen worden gekweekt en ingevroren. Als de TAA-specifieke cytotoxische T-cellen kunnen worden gemaakt, is de tijd vanaf het verzamelen van het bloed tot de productie van T-cellen voor toediening aan de patiënt ongeveer 1 tot 2 maanden.
Er zijn 4 stadia van deze studie: een antigeen-escalatiefase, een dosis-escalatiefase, aza-fase en pediatrische patiëntenfase.
De antigeen-escalatiefase zal de eerste zijn. Patiënten zullen TAA-specifieke T-cellen ontvangen die zich eerst op 1 en vervolgens op 2 TAA's richten. Zodra dit schema veilig blijkt te zijn, zal de volgende groep patiënten TAA-specifieke T-cellen ontvangen die zich eerst op 2 en daarna op 3 TAA's richten. Dit proces gaat door totdat alle 4 niveaus zijn bestudeerd. Dit betekent dat het uiteindelijke cohort van patiënten TAA-specifieke T-cellen zal ontvangen die zich eerst richten op 4 en vervolgens op 5 TAA's. Als de bijwerkingen te ernstig zijn, wordt het aantal TAA's waarop wordt gericht verlaagd of worden de T-celinjecties stopgezet. Elke patiënt krijgt 2 infusies met dezelfde dosis met een tussenpoos van 28 dagen
Na de antigeen-escalatiefase begint de dosis-escalatiefase. Patiënten zullen worden gestart met de laagste dosis (1 van 3 verschillende niveaus) T-cellen. Zodra dat dosisschema veilig blijkt te zijn, zal de volgende groep patiënten met een hogere dosis worden gestart. Dit proces gaat door totdat alle 3 de dosisniveaus zijn bestudeerd. Als de bijwerkingen te ernstig zijn, wordt de dosis verlaagd of worden de T-cel-injecties stopgezet. Elke patiënt krijgt 2 infusies met dezelfde dosis met een tussenpoos van 14 dagen
Na de dosisescalatiefase zullen volwassen patiënten worden ingeschreven in de azafase, waar ze het geneesmiddel aza zullen krijgen, gevolgd door twee infusies van T-cellen op dosisniveau 2. Patiënten zullen 3 cycli aza krijgen (dagelijks toegediend via een ader gedurende 5 dagen, elke 28 dagen) gevolgd door 2 doses multiTAA-specifieke T-cellen toegediend met een tussentijd van 14 dagen. Voordat de patiënt de aza krijgt, krijgt hij een medicijn om misselijkheid en braken te helpen voorkomen.
In het pediatrische stadium krijgen pediatrische patiënten 2 infusies met T-cellen op dosisniveau 2. De T-cellen worden met een tussenpoos van 14 dagen toegediend.
De cellen worden gedurende 10 minuten via IV geïnjecteerd. De patiënten kunnen worden voorbehandeld met paracetamol (Tylenol) en difenhydramine (Benadryl). Acetaminophen (Tylenol) en difenhydramine (Benadryl) worden gegeven om een mogelijke allergische reactie op de toediening van T-cellen te voorkomen. Als er na de tweede infusie een afname is in de grootte van het lymfoom van de patiënt op een CT- of MRI-scan, zoals beoordeeld door een radioloog, kan de patiënt indien gewenst maandelijks tot zes (6) extra doses van de T-cellen krijgen. Alle behandelingen worden gegeven door het Centrum voor Cel- en Gentherapie in het Houston Methodist Hospital of het Texas Children's Hospital.
Tussen de eerste en tweede T-celinfusie en gedurende 6 weken na de laatste infusie mag de patiënt geen andere antikankerbehandelingen krijgen, zoals bestralingstherapie of chemotherapie. Als de patiënt tussen de eerste en tweede infusie van T-cellen nog andere therapieën krijgt, wordt de behandeling stopgezet en kan hij de tweede infusie van T-cellen niet krijgen.
MEDISCHE TESTS VOOR DE BEHANDELING
- Fysiek examen.
- Bloedonderzoek om bloedcellen, nier- en leverfunctie te meten.
- Metingen van uw tumor door middel van routinematige beeldvormende onderzoeken. We gebruiken het beeldvormende onderzoek dat eerder is gebruikt om uw tumor te volgen: CT, MRI of PET.
- Zwangerschapstest als u een vrouw bent die kinderen kan krijgen.
MEDISCHE TESTEN NA DE BEHANDELING
- Beeldvormingsonderzoek 6 weken na de 2e TAA-CTL-infusie.
Om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen in het lichaam van de patiënt werken, wordt er 20-40 ml (4-8 theelepels) extra bloed afgenomen vóór elke cyclus van aza (indien van toepassing), 2 weken na elke cyclus van aza (indien van toepassing), vóór elke T-celinfusie en in week 1, 2, 4 en 6. Een extra bloedmonster kan 3 tot 4 dagen na de T-celinfusie worden afgenomen; dit is optioneel. Daarna wordt bloed afgenomen op 3, 6, 9 en 12 maanden na het laatste infuus. Het bloed kan worden afgenomen uit een centrale lijn ten tijde van de regelmatige bloedonderzoeken van de patiënt. Onderzoekers zullen dit bloed gebruiken om te zien hoe lang de T-cellen meegaan en om te kijken naar de immuunrespons op de kanker van de patiënt.
Studieduur: Patiënten zullen ongeveer een jaar actief deelnemen aan de studie. Patiënten die aanvullende doses van de T-cellen krijgen zoals hierboven beschreven, zullen actief worden gevolgd tot 1 jaar na hun laatste dosis T-cellen. Onderzoekers zullen dan één keer per jaar in contact blijven met patiënten gedurende maximaal 4 extra jaren (in totaal 5 jaar follow-up) om de respons op de ziekte op lange termijn te evalueren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
INKOOP:
- Elke patiënt, ongeacht geslacht, met een diagnose van Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom.
- Levensverwachting van 6 weken of langer.
- Hgb groter dan of gelijk aan 7,0
- Patiënt en/of ouder, voogd in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
BEHANDELING:
Elke patiënt, ongeacht geslacht, met een diagnose van Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom:
Groep A: Patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar
met actieve ziekte:
- bij een tweede of volgende terugval.
- bij eerste terugval voor indolent lymfoom na eerstelijnsbehandeling voor terugval.
- of eerste terugval als immunosuppressieve chemotherapie gecontra-indiceerd is.
- primaire refractaire ziekte of bij aanhoudende ziekte na eerstelijnsbehandeling van terugval.
- of meervoudig recidiverende patiënten in remissie die een hoog risico op terugval lopen.
- of het lymfoom is een tweede maligniteit, b.v. een Richters-transformatie van CLL na falende eerstelijnstherapie.
OF
Groep B: patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar na autologe of syngene SCT (als adjuvante therapie).
OF
Groep C: azacytidine plus multiTAA-T-cellen Patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar
met actieve ziekte in:
- tweede of volgende terugval
- eerste terugval voor indolent lymfoom na eerstelijnsbehandeling voor terugval
- eerste terugval als immunosuppressieve chemotherapie gecontra-indiceerd is
- met primaire refractaire ziekte of aanhoudende ziekte na eerstelijnsbehandeling van terugval
- of lymfoom als tweede maligniteit b.v. een Richters-transformatie van CLL na falende eerstelijnstherapie
OF
GROEP D: Patiënten jonger dan 18 jaar
met actieve ziekte in:
- tweede of volgende terugval
- eerste terugval voor indolent lymfoom na eerstelijnsbehandeling voor terugval
- eerste terugval als immunosuppressieve chemotherapie gecontra-indiceerd is
- met primaire refractaire ziekte of aanhoudende ziekte na eerstelijnsbehandeling van terugval
- met lymfoom als tweede maligniteit b.v. een Richters-transformatie van CLL na falende eerstelijnstherapie
- Levensverwachting van 6 weken of langer.
- Pulsoximetrie van meer dan 95 procent op kamerlucht bij patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen.
- Karnofsky, Lansky-score van 50 of hoger.
- Creatinine 2x of minder van de bovengrens van normaal voor leeftijd.
- Patiënten hadden gedurende een maand voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek geen andere experimentele therapie moeten ondergaan.
- Patiënten hadden minimaal 1 week voorafgaand aan deelname aan deze studie geen conventionele therapie moeten ondergaan, inclusief rituximab.
- Patiënt en/of ouder, voogd in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
- Vanwege onbekende effecten van deze therapie op een foetus, zijn zwangere vrouwen uitgesloten van dit onderzoek. De mannelijke partner dient een condoom te gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen ten minste twee vormen van anticonceptie te gebruiken, tenzij de vrouw een hysterectomie of afbinding van de eileiders heeft ondergaan.
Bilirubine 2X of minder van de bovengrens van normaal, AST 3X of minder dan de bovengrens van normaal, en Hgb groter dan of gelijk aan 7,0
Alleen GROEP C (aza):
- Bloedplaatjes groter dan 25.000
Uitsluitingscriteria:
INKOOP:
- Patiënten met een ernstige bijkomende infectie.
- Patiënten met actieve hiv-infectie op het moment van aanschaf (kan in behandeling zijn op het moment van bloedafname).
- Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen.
BEHANDELING:
- Patiënten met een ernstige bijkomende infectie.
- Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen.
- Zwangere borstvoeding.
Actieve virale infectie met HIV of hepatitis type B of C. "Actieve" infectie gedefinieerd als infectieziektetesten die aangeven dat patiëntenbloed reactief is voor Hep B, C en/of HIV en bevestigd met behulp van PCR om de virale belasting te meten.
Alleen GROEP C (aza):
- Abnormale stollingsparameters (PT langer dan 15 seconden, PTT langer dan 40 seconden en/of INR groter dan 1,5)
Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder:
- NYHA-klasse 4 CHF
- Instabiele angina
- Myocardinfarct
- Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol
- Patiënten met gevorderde kwaadaardige levertumoren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Antigeen-escalatiefase
De eerste fase zal een "antigeen-escalatie"-fase zijn waarbij een vaste totale dosis cellen (5 x 10^6 cellen/m^2 x 2) wordt gebruikt om de veiligheid te evalueren van de T-cellen die zijn geprimed tegen PRAME pepmix en vervolgens SSX pepmix , en dan MAGE A4 pepmix, en dan NY-ESO pepmix, en dan SURVIVIN pepmix.
|
Antigeen-escalatiefase Elke patiënt krijgt 2 injecties met dezelfde dosis (5 x 10^6 cellen/m2), met een tussenpoos van 28 dagen, volgens het volgende schema: Schema één:
Schema twee:
Schema drie:
Schema vier:
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Dosis-escalatie studiefase
In de dosisescalatiefase zullen drie dosisniveaus worden bestudeerd. Patiënten in het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek zullen afzonderlijk worden ingevoerd en gestratificeerd in de volgende twee groepen: Groep A: Patiënten die CTL's kregen als therapie voor Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom. Groep B: Patiënten die CTL's krijgen als aanvullende therapie na autologe of syngene transplantatie. |
Dosis-escalatiefase Er zullen drie verschillende doseringsschema's worden geëvalueerd. Elke patiënt krijgt 2 injecties met dezelfde dosis, met een tussenpoos van 14 dagen, volgens de volgende doseringsschema's: DL1: Dag 0 en Dag 14: 5 x 10^6 cellen/m^2 DL2: Dag 0 en Dag 14: 1 x 10^7 cellen/m^2 DL3: Dag 0 en Dag 14: 2 x 10^7 cellen/m^2
Andere namen:
|
|
Experimenteel: azacytidine en multiTAA T-cellen Stadium
In deze fase wordt aza intraveneus toegediend in een dosis van 75 mg/m2 na premedicatie met een anti-emeticum zoals ondansetron po of i.v. (tot een maximale dosis van 16 mg ondansetron of equivalent).
Deze fase zal bepalen of infusie van TAA-specifieke T-cellen (bij dosisniveau 2 - 1x10^7) gericht op meerdere tumorantigenen in combinatie met azacytidine veilig is, en of CTL-infusies (met of zonder azacytidine) het spectrum van epitopen/antigenen vergroten. gericht door endogene T-cellen (epitoopverspreiding).
|
Maximaal 15 patiënten zullen worden behandeld met 3 aza-cycli met een dosis van 75 mg/m2 I.V. toegediend gedurende 5 dagen/cyclus gevolgd, binnen 28 dagen na de laatste dosis aza, door twee infusies (op dag 0 en dag 14) van multi-TAA-specifieke CTL's met een vaste dosis van 1x10^7 cellen/m2. Als geneesmiddelgerelateerde myelosuppressie optreedt, zal de dosering van aza worden aangepast volgens het volgende:
Aanpassing: stoppen met het medicijn, kan doorgaan met CTL-infusie indien daarvoor in aanmerking komt binnen 28 dagen na de laatste aza-infusie |
|
Experimenteel: Pediatrisch stadium met multiTAA T-cellen
In deze fase krijgen patiënten < 18 jaar twee infusies (op dag 0 en dag 14) van multi-TAA-specifieke T-cellen met een vaste dosis van 1x10^7 cellen/m2.
In deze fase worden de veiligheid en werkzaamheid van multiTAA-specifieke T-cellen getest bij pediatrische patiënten met actieve HL/NHL.
|
Patiënten < 18 jaar krijgen twee infusies (op dag 0 en dag 14) met multi-TAA-specifieke T-cellen in een vaste dosis van 1x10^7 cellen/m2.
We zullen ten minste 5 adolescenten inschrijven en infuseren op de pediatrische arm voordat we openstellen voor alle patiënten.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeling van patiënten met bijwerkingen
Tijdsspanne: 8 weken
|
Om de veiligheid te bepalen van 2 intraveneuze injecties van autologe TAA-specifieke cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) bij patiënten met Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom.
|
8 weken
|
|
Aantal patiënten met behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: 8 weken
|
Om te bepalen of infusie van TAA-specifieke T-cellen gericht op meerdere tumorantigenen in combinatie met azacytidine veilig is
|
8 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Informatie verkrijgen over de uitbreiding, persistentie en antitumoreffecten van de adoptief overgedragen TAA-specifieke CTL's
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Informatie over de expansie, persistentie en antitumoreffecten van de adoptief overgedragen tumorspecifieke CTL's zal worden geanalyseerd op de immunologische parameters op basis van multimeeranalyse, intracellulaire cytokinekleuring en ELIspot-assays om de frequentie te beoordelen van cellen die γ-IFN afscheiden met behulp van de beschrijvende statistieken zoals gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie op elk tijdstip.
|
1 jaar
|
|
Beoordeling van het vergroten van het spectrum van epitopen/antigenen
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Om te bepalen of CTL-infusies het spectrum van epitopen/antigenen waarop endogene T-cellen gericht zijn vergroten (epitoopverspreiding).
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Geoge Carrum, MD, Baylor College of Medicine
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Lymfatische ziekten
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom
- Hemische en lymfatische ziekten
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Ziekte van Hodgkin
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Nucleïnezuren, nucleotiden en nucleosiden
- Cytidine
- Pyrimidine -nucleosiden
- Pyrimidines
- Aza -verbindingen
- Nucleosiden
- Ribonucleosiden
- Azacitidine
Andere studie-ID-nummers
- H-27471-TACTAL
- TACTAL (Andere identificatie: Baylor College of Medicine)
- 2P50CA126752-11 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .