TAA-specifikus CTL-ek beadása; Hodgkin vagy non-Hodgkin limfóma; TACTAL (TACTAL)
Tumor-asszociált antigén (TAA)-specifikus citotoxikus T-limfociták beadása aktív vagy kiújult Hodgkin- vagy non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknek
A betegek egyfajta nyirokmirigy-betegségben szenvednek, amelyet Hodgkin-nak vagy non-Hodgkin limfómának neveznek, és amely visszatért, visszatérhet, vagy nem múlt el a kezelés után, beleértve az e betegségekre ismert szokásos kezelést is. Ez egy kutatási tanulmány, amelyben speciális immunrendszeri sejteket, úgynevezett tumorasszociált antigén- (TAA)-specifikus citotoxikus T-limfocitákat használnak, egy új kísérleti terápia.
Ezt a fajta terápiát korábban olyan Hodgkin- vagy non-Hodgkin-limfómák kezelésére alkalmazták, amelyek Epstein-Barr vírussal (EBV) való fertőzést mutatnak, amely vírus okozza a fertőző mononukleózist ("mono" vagy "csókbetegség"). Az EBV a Hodgkin- és non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegek akár felében is megtalálható a rákos sejtekben. Ez arra utal, hogy szerepet játszhat a limfóma kialakulásában. Az EBV-vel fertőzött rákos sejtek képesek elrejtőzni a szervezet immunrendszere elől, és megmenekülni az elpusztulástól. A kutatók azt vizsgálták, hogy az EBV-vel fertőzött sejtek elpusztítására kiképzett speciális fehérvérsejtek, az úgynevezett T-sejtek hatással lehetnek-e ezekre a daganatokra, és sok betegnél azt találták, hogy ezeknek a képzett T-sejteknek a adása teljes vagy részleges választ vált ki.
Sok beteg limfóma sejtjeiben azonban nincs EBV; Ezért a kutatók most azt szeretnék tesztelni, hogy lehetséges-e ezeket a speciális T-sejteket más típusú fehérjék ellen irányítani a tumorsejt felszínén, hasonló ígéretes eredményekkel. A vizsgálat tárgyát képező fehérjéket tumorasszociált antigéneknek (TAA) nevezik – ezek olyan sejtfehérjék, amelyek specifikusak a rákos sejtre, így vagy nem, vagy kis mennyiségben jelennek meg a normál emberi sejteken.
Ebben a tanulmányban öt TAA-t célozunk meg, amelyek gyakran megjelennek limfómán, ezek a NY-ESO-1, MAGEA4, PRAME, Survivin és SSX. Ez speciális típusú T-sejtek, úgynevezett citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) felhasználásával történik, amelyeket a laboratóriumban állítanak elő.
Ezenkívül egyes felnőtt betegek azacitidin nevű gyógyszert kapnak a T-sejtek beadása előtt. Reméljük, hogy a kombináció segít a T-sejtek jobb működésében.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A páciens vért ad, hogy TAA-specifikus citotoxikus T-sejteket hozzon létre a laboratóriumban. Ezeket a sejteket növesztik és lefagyasztják. Ha a TAA-specifikus citotoxikus T-sejtek előállíthatók, a vérgyűjtéstől a páciensnek való beadásra szánt T-sejtek előállításáig eltelt idő körülbelül 1-2 hónap.
Ennek a vizsgálatnak 4 szakasza van: egy antigén-eszkalációs fázis, egy dózis-eszkalációs szakasz, aza szakasz és a gyermekgyógyászati betegek szakasza.
Az antigén-eszkalációs fázis lesz az első. A betegek TAA-specifikus T-sejteket kapnak, amelyek először 1, majd 2 TAA-t céloznak meg. Amint ez az ütemezés biztonságosnak bizonyul, a következő betegcsoport TAA-specifikus T-sejteket kap, amelyek először 2, majd 3 TAA-t céloznak meg. Ez a folyamat mindaddig folytatódik, amíg mind a 4 szintet nem tanulmányozzák. Ez azt jelenti, hogy a betegek végső csoportja először 4, majd 5 TAA-t célzó TAA-specifikus T-sejteket kap. Ha a mellékhatások túl súlyosak, a megcélzott TAA-k száma csökken, vagy a T-sejt-injekciókat leállítják. Minden beteg 2 infúziót kap ugyanabban az adagban 28 napos időközzel
Az antigén-eszkalációs fázis után kezdődik a dózis-eszkalációs fázis. A betegeket a T-sejtek legalacsonyabb dózisával kezdik (3 különböző szint közül 1). Amint az adagolási ütemezés biztonságosnak bizonyul, a következő betegcsoportot magasabb adaggal kezdik. Ez a folyamat mindaddig folytatódik, amíg mind a 3 dózisszintet meg nem vizsgálják. Ha a mellékhatások túl súlyosak, az adagot csökkentik, vagy a T-sejt-injekciókat leállítják. Minden beteg 2 infúziót kap ugyanabban az adagban 14 napos időközzel
A dózisemelési szakasz után a felnőtt betegeket aza stádiumba írják be, ahol aza gyógyszert kapnak, majd két T-sejt-infúziót kapnak a 2-es dózisszinten. A betegek 3 ciklus aza-kezelést kapnak (naponta vénán keresztül 5 ideig beadva). naponként 28 naponként), majd 2 adag multiTAA-specifikus T-sejtet adtunk be 14 napos különbséggel. Mielőtt a beteg beadná az azát, olyan gyógyszert kap, amely segít megelőzni az émelygést és a hányást.
Gyermekgyógyászati szakaszban a gyermekgyógyászati betegek 2 T-sejt-infúziót kapnak a 2. dózisszinten. A T-sejteket 14 napos különbséggel adják be.
A sejteket 10 percen keresztül intravénásan injektálják. A betegek előkezelhetők acetaminofennel (Tylenol) és difenhidraminnal (Benadryl). Acetaminofen (Tylenol) és difenhidramin (Benadryl) azért adják, hogy megakadályozzák a T-sejt beadásával kapcsolatos esetleges allergiás reakciókat. Ha a második infúziót követően a beteg limfómájának mérete a CT- vagy MRI-vizsgálaton a radiológus értékelése szerint csökken, a páciens havi időközönként további hat (6) adag T-sejtet kaphat, ha kívánja. Az összes kezelést a Houston Methodist Hospital vagy Texas Children's Hospital Sejt- és Génterápiás Központja végzi.
Az első és a második T-sejt-infúzió között, valamint az utolsó infúzió után 6 hétig a beteg nem részesülhet semmilyen más rákellenes kezelésben, például sugárkezelésben vagy kemoterápiában. Ha a beteg bármilyen más terápiát is kap az első és a második T-sejt-infúzió között, abbahagyják a kezelést, és nem kaphatja meg a második T-sejt-infúziót.
ORVOSI VIZSGÁLATOK A KEZELÉS ELŐTT
- Fizikai vizsga.
- Vérvizsgálatok a vérsejtek, a vese és a máj működésének mérésére.
- A daganat mérése rutin képalkotó vizsgálatokkal. A korábban használt képalkotó vizsgálatot használjuk a daganat követésére: CT, MRI vagy PET.
- Terhességi teszt, ha Ön olyan nő, aki gyermeket vállalhat.
ORVOSI VIZSGÁLATOK KEZELÉS UTÁN
- Képalkotó vizsgálat 6 héttel a 2. TAA-CTL infúzió után.
Ha többet szeretne megtudni arról, hogyan működnek a T-sejtek a páciens testében, további 20-40 ml (4-8 teáskanál) vért veszünk minden aza ciklus előtt (ha van), 2 héttel minden aza ciklus után. (ha alkalmazható), minden T-sejt-infúzió előtt, valamint az 1., 2., 4. és 6. héten. Egy további vérmintát lehet venni 3-4 nappal a T-sejt-infúziót követően; ez nem kötelező. Ezt követően az utolsó infúzió után 3, 6, 9 és 12 hónappal vért vesznek. A vér egy központi vezetékből vehető le a beteg rendszeres vérvizsgálatakor. A kutatók ezt a vért fogják felhasználni annak megállapítására, hogy mennyi ideig tartanak fenn a T-sejtek, és megvizsgálják a páciens rákkal szembeni immunválaszát.
A vizsgálat időtartama: A betegek körülbelül egy évig aktívan részt vesznek a vizsgálatban. Azokat a betegeket, akik a fent leírtak szerint további T-sejt-dózisokat kapnak, az utolsó T-sejt-adagjuk után 1 évig aktívan követik. A vizsgálók ezután évente egyszer, további 4 évig (összesen 5 éves követés) tartják a kapcsolatot a betegekkel a betegségre adott válasz hosszú távú értékelése érdekében.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
BESZERZÉS:
- Nemtől függetlenül minden olyan beteg, akinél Hodgkin vagy non-Hodgkin limfóma diagnosztizáltak.
- Várható élettartam 6 hét vagy több.
- Hgb nagyobb vagy egyenlő, mint 7,0
- A beteg és/vagy szülő, gyám képes tájékozott beleegyezést adni.
KEZELÉS:
Nemtől függetlenül minden olyan beteg, akinél Hodgkin vagy non-Hodgkin limfóma diagnosztizáltak:
A csoport: 18 éves vagy annál idősebb betegek
aktív betegséggel:
- második vagy azt követő visszaesésben.
- indolens limfóma első relapszusában a relapszus első vonalbeli terápiája után.
- vagy első relapszus, ha az immunszuppresszív kemoterápia ellenjavallt.
- primer refrakter betegség, vagy ha tartós betegség a relapszus első vonalbeli terápiája után.
- vagy szaporodnak a relapszusos, remisszióban lévő betegek, akiknél nagy a visszaesés kockázata.
- vagy a limfóma egy második rosszindulatú daganat pl. a CLL Richters-transzformációja sikertelen frontterápia után.
VAGY
B csoport: 18 éves vagy annál idősebb betegek autológ vagy szingén SCT-t követően (adjuváns terápiaként).
VAGY
C csoport: azacitidin plusz multiTAA-T sejtek 18 éves vagy annál idősebb betegek
aktív betegségben:
- második vagy azt követő visszaesés
- indolens limfóma első relapszusa a relapszus első vonalbeli terápiája után
- első relapszus, ha az immunszuppresszív kemoterápia ellenjavallt
- primer refrakter betegségben vagy a relapszus első vonalbeli terápiáját követően tartósan fennálló betegségben
- vagy limfóma, mint második rosszindulatú daganat pl. a CLL Richters-transzformációja sikertelen frontterápia után
VAGY
D CSOPORT: 18 évnél fiatalabb betegek
aktív betegségben:
- második vagy azt követő visszaesés
- indolens limfóma első relapszusa a relapszus első vonalbeli terápiája után
- első relapszus, ha az immunszuppresszív kemoterápia ellenjavallt
- primer refrakter betegségben vagy a relapszus első vonalbeli terápiáját követően tartósan fennálló betegségben
- limfómával, mint második rosszindulatú daganattal pl. a CLL Richters-transzformációja sikertelen frontterápia után
- Várható élettartam 6 hét vagy több.
- Több mint 95 százalékos pulzoximetria szobalevegőn olyan betegeknél, akik korábban sugárterápiában részesültek.
- Karnofsky, Lansky pontszám 50 vagy több.
- A kreatinin 2-szerese vagy kevesebb a normál életkor felső határának.
- A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt egy hónapig ki kellett állniuk az egyéb vizsgálati terápiából.
- A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább 1 hétig ki kellett hagyniuk a hagyományos kezelést, beleértve a rituximabot is.
- A beteg és/vagy szülő, gyám képes tájékozott beleegyezést adni.
- A terápia magzatra gyakorolt ismeretlen hatásai miatt a terhes nőket kizárják ebből a kutatásból. A férfi partnernek óvszert kell használnia. A fogamzóképes korú nőknek legalább kétféle fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, kivéve, ha méheltávolításon vagy petevezeték-lekötésen esett át.
Bilirubin a normálérték felső határának kétszerese vagy kevesebb, az AST 3x vagy kevesebb a normál felső határánál, és a Hgb 7,0 vagy annál nagyobb
C CSOPORT (aza) Csak:
- A vérlemezkék száma meghaladja a 25 000-et
Kizárási kritériumok:
BESZERZÉS:
- Súlyos interkurrens fertőzésben szenvedő betegek.
- A beszerzés időpontjában aktív HIV-fertőzésben szenvedő betegek (a vérvétel időpontjában függőben lehet).
- Szisztémás kortikoszteroidokat kapó betegek.
KEZELÉS:
- Súlyos interkurrens fertőzésben szenvedő betegek.
- Szisztémás kortikoszteroidokat kapó betegek.
- Terhes szoptatás.
Aktív vírusfertőzés HIV-vel vagy hepatitis B vagy C típusú. Az "aktív" fertőzés olyan fertőző betegség vizsgálata, amely azt jelzi, hogy a beteg vére reaktív Hep B, C és/vagy HIV esetén, és amelyet PCR-rel igazoltak a vírusterhelés mérésére.
C CSOPORT (aza) Csak:
- Rendellenes koagulációs paraméterek (PT több mint 15 másodperc, PTT több mint 40 másodperc és/vagy INR nagyobb, mint 1,5)
Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve:
- NYHA osztály 4 CHF
- Instabil angina
- Miokardiális infarktus
- Az azacitidinnel vagy mannittal szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység
- Előrehaladott rosszindulatú májdaganatban szenvedő betegek.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Antigén-eszkalációs szakasz
Az első szakasz egy "antigén-eszkalációs" szakasz lesz, amelyben rögzített teljes sejtdózist (5 x 10^6 sejt/m^2 x 2) használnak fel a PRAME pepmix, majd az SSX pepmix ellen előkészített T-sejtek biztonságosságának értékelésére. , majd MAGE A4 pepmix, majd NY-ESO pepmix, majd SURVIVIN pepmix.
|
Antigén-eszkalációs szakasz Minden beteg 2 injekciót kap ugyanabban a dózisban (5 x 10^6 sejt/m2), 28 napos különbséggel, a következő ütemezés szerint: Első ütemterv:
Második ütemterv:
Harmadik ütemterv:
Negyedik menetrend:
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Dózis-emelési vizsgálati szakasz
A dózisemelési szakaszban három dózisszintet vizsgálnak meg. A vizsgálat dóziseszkalációs részében részt vevő betegeket a következő két csoportba külön-külön kell beírni és rétegezni: A csoport: Hodgkin vagy non-Hodgkin limfóma kezelésére CTL-eket kapó betegek. B csoport: Autológ vagy szingén transzplantációt követően kiegészítő terápiaként CTL-eket kapó betegek. |
Dózis-emelési szakasz Három különböző adagolási ütemezést értékelnek. Minden beteg 2 injekciót kap ugyanabban az adagban, 14 napos különbséggel, a következő adagolási ütemezés szerint: DL1: 0. nap és 14. nap: 5 x 10^6 cella/m^2 DL2: 0. nap és 14. nap: 1 x 10^7 cella/m^2 DL3: 0. nap és 14. nap: 2 x 10^7 cella/m^2
Más nevek:
|
|
Kísérleti: azacitidin és multiTAA T-sejtek Stádium
Ebben a fázisban intravénásan adják be 75 mg/m2 dózisban aza-t hányáscsillapítóval, például ondansetronnal po vagy intravénásan végzett premedikáció után (legfeljebb 16 mg ondansetron vagy azzal egyenértékű adag).
Ez a fázis határozza meg, hogy a TAA-specifikus T-sejtek infúziója (2-1x10^7 dózisszinten), amelyek több tumorantigént céloznak meg azacitidinnel kombinálva, biztonságos-e, és hogy a CTL-infúziók (azacitidinnel vagy anélkül) növelik-e az epitópok/antigének spektrumát. endogén T-sejtek célpontja (epitóp terjedés).
|
Legfeljebb 15 beteget kezelnek 3 ciklus aza-val 75 mg/m2 intravénás dózisban. ciklusonként 5 napig beadva, majd az utolsó aza-dózist követő 28 napon belül multi-TAA-specifikus CTL-ek két infúziója (a 0. és a 14. napon), fix, 1x10^7 sejt/m2 dózisban. Ha gyógyszerrel összefüggő mieloszuppresszió lép fel, az aza adagolást a következők szerint módosítják:
Kiigazítás: hagyja abba a gyógyszert, folytathatja a CTL infúziót, ha az utolsó aza infúziót követő 28 napon belül alkalmas |
|
Kísérleti: Gyermekkori multiTAA T-sejtek Stádium
Ebben a fázisban a 18 évesnél fiatalabb betegek két infúziót adnak (a 0. és a 14. napon) multi-TAA-specifikus T-sejtekből 1x10^7 sejt/m2 fix dózisban.
Ez a fázis a multiTAA-specifikus T-sejtek biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálja aktív HL/NHL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
|
A 18 évesnél fiatalabb betegek két infúziót kapnak (a 0. és a 14. napon) multi-TAA-specifikus T-sejteket fix, 1x10^7 sejt/m2 dózisban.
Legalább 5 serdülőt beírunk és infúziót adunk a gyermekkarra, mielőtt minden beteg számára megnyitjuk.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Nemkívánatos eseményekkel rendelkező betegek értékelése
Időkeret: 8 hét
|
Autológ TAA-specifikus citotoxikus T-limfociták (CTL) 2 intravénás injekciójának biztonságosságának meghatározása Hodgkin- vagy non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknél.
|
8 hét
|
|
A kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos eseményekben szenvedő betegek száma
Időkeret: 8 hét
|
Annak megállapítására, hogy a több tumorantigént megcélzó TAA-specifikus T-sejtek infúziója azacitidinnel kombinálva biztonságos-e
|
8 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Szerezzen információkat az örökbevitt TAA-specifikus CTL-ek terjeszkedéséről, perzisztenciájáról és daganatellenes hatásairól
Időkeret: 1 év
|
Az adoptívan átvitt tumorspecifikus CTL-ek terjeszkedésére, perzisztenciájára és daganatellenes hatásaira vonatkozó információkat multimer analízis, intracelluláris citokinfestés és ELIspot vizsgálatok alapján elemzik az immunológiai paraméterek szempontjából, hogy felmérjék a γ-IFN-t szekretáló sejtek gyakoriságát a leíró segítségével. statisztikák, például átlag, medián, szórás minden időpontban.
|
1 év
|
|
Az epitópok/antigének spektrumának növelésének értékelése
Időkeret: 1 év
|
Annak meghatározása, hogy a CTL-infúziók növelik-e az endogén T-sejtek által megcélzott epitópok/antigének spektrumát (epitóp terjedés).
|
1 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Geoge Carrum, MD, Baylor College of Medicine
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Nyirokrendszeri betegségek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Limfóma
- Hodgkin-kór
- Limfóma, non-Hodgkin
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok, daganatellenes
- Antimetabolitok
- Antineoplasztikus szerek
- Azacitidin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- H-27471-TACTAL
- TACTAL (Egyéb azonosító: Baylor College of Medicine)
- 2P50CA126752-11 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Antigén-eszkalációs szakasz
-
Imperial College LondonGlaxoSmithKlineBefejezve