Administración de CTL específicos de TAA; linfoma de Hodgkin o no Hodgkin; táctil (TACTAL)
Administración de linfocitos T citotóxicos específicos del antígeno asociado a tumores (TAA) a pacientes con linfoma de Hodgkin o no Hodgkin activo o recidivante
Los pacientes tienen un tipo de enfermedad de las glándulas linfáticas llamada linfoma de Hodgkin o no Hodgkin que ha reaparecido, o puede reaparecer, o no ha desaparecido después del tratamiento, incluido el tratamiento estándar conocido para estas enfermedades. Este es un estudio de investigación que utiliza células especiales del sistema inmunitario llamadas linfocitos T citotóxicos específicos del antígeno asociado a tumores (TAA), una nueva terapia experimental.
Este tipo de terapia se ha utilizado anteriormente para tratar linfomas de Hodgkin o no Hodgkin que muestran evidencia de infección por el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus que causa la mononucleosis infecciosa ("mono" o "enfermedad del beso"). El EBV se encuentra en las células cancerosas de hasta la mitad de todos los pacientes con linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. Esto sugiere que puede desempeñar un papel en la causa del linfoma. Las células cancerosas infectadas por el EBV pueden esconderse del sistema inmunitario del cuerpo y evitar que las maten. Los investigadores probaron si glóbulos blancos especiales, llamados células T, que fueron entrenados para matar células infectadas con EBV, podrían afectar estos tumores, y en muchos pacientes se encontró que la administración de estas células T entrenadas provocó una respuesta completa o parcial.
Sin embargo, muchos pacientes no tienen EBV en sus células de linfoma; por lo tanto, los investigadores ahora quieren probar si es posible dirigir estas células T especiales contra otros tipos de proteínas en la superficie de las células tumorales con resultados prometedores similares. Las proteínas a las que se dirigirá este estudio se denominan antígenos asociados a tumores (TAA): son proteínas celulares que son específicas de la célula cancerosa, por lo que no se muestran o aparecen en cantidades bajas en las células humanas normales.
En este estudio, nos centraremos en cinco TAA que comúnmente aparecen en el linfoma, llamados: NY-ESO-1, MAGEA4, PRAME, Survivin y SSX. Esto se hará mediante el uso de tipos especiales de células T llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL) generados en el laboratorio.
Además, algunos pacientes adultos recibirán un medicamento llamado azacitidina antes de administrar las células T. Esperamos que la combinación ayude a que las células T funcionen mejor.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
El paciente donará sangre para producir células T citotóxicas específicas para TAA en el laboratorio. Estas células se cultivarán y congelarán. Si se pueden producir las células T citotóxicas específicas de TAA, el tiempo desde la recolección de la sangre hasta la fabricación de las células T para la administración al paciente es de aproximadamente 1 a 2 meses.
Hay 4 etapas de este estudio: una fase de escalada de antígenos, una etapa de escalada de dosis, una etapa aza y una etapa de pacientes pediátricos.
La fase de escalada de antígenos será la primera. Los pacientes recibirán células T específicas de TAA dirigidas primero a 1 y luego a 2 TAA. Una vez que este programa resulte seguro, el siguiente grupo de pacientes recibirá células T específicas de TAA dirigidas primero a 2 y luego a 3 TAA. Este proceso continuará hasta que se estudien los 4 niveles. Esto significa que la cohorte final de pacientes recibirá células T específicas de TAA dirigidas primero a 4 y luego a 5 TAA. Si los efectos secundarios son demasiado graves, se reducirá la cantidad de TAA a los que se dirige o se detendrán las inyecciones de células T. Cada paciente recibirá 2 infusiones a la misma dosis con 28 días de diferencia
Después de la fase de escalada de antígenos, comenzará la fase de escalada de dosis. Los pacientes comenzarán con la dosis más baja (1 de 3 niveles diferentes) de células T. Una vez que ese programa de dosis demuestre ser seguro, el siguiente grupo de pacientes comenzará con una dosis más alta. Este proceso continuará hasta que se estudien los 3 niveles de dosis. Si los efectos secundarios son demasiado graves, se reducirá la dosis o se suspenderán las inyecciones de células T. Cada paciente recibirá 2 infusiones a la misma dosis con 14 días de diferencia
Después de la etapa de aumento de la dosis, los pacientes adultos se inscribirán en la etapa aza, donde recibirán el fármaco aza seguido de dos infusiones de células T en el nivel de dosis 2. Los pacientes recibirán 3 ciclos de aza (administrados diariamente a través de una vena durante 5 días, cada 28 días) seguido de 2 dosis de células T multiTAA específicas administradas con 14 días de diferencia. Antes de que el paciente reciba el aza, se le administrará un medicamento para ayudar a prevenir las náuseas y los vómitos.
En la etapa pediátrica, los pacientes pediátricos recibirán 2 infusiones de células T en el nivel de dosis 2. Las células T se administrarán con 14 días de diferencia.
Las células se inyectarán por vía intravenosa durante 10 minutos. Los pacientes pueden recibir tratamiento previo con paracetamol (Tylenol) y difenhidramina (Benadryl). Se administra paracetamol (Tylenol) y difenhidramina (Benadryl) para prevenir una posible reacción alérgica a la administración de células T. Si después de la segunda infusión hay una reducción en el tamaño del linfoma del paciente en la tomografía computarizada o la resonancia magnética evaluada por un radiólogo, el paciente puede recibir hasta seis (6) dosis adicionales de células T a intervalos mensuales si así lo desea. Todos los tratamientos serán administrados por el Centro de Terapia Celular y Génica del Houston Methodist Hospital o del Texas Children's Hospital.
Entre la primera y la segunda infusión de células T y durante las 6 semanas posteriores a la última infusión, el paciente no debe recibir ningún otro tratamiento contra el cáncer, como radioterapia o quimioterapia. Si el paciente recibe otras terapias entre la primera y la segunda infusión de células T, se suspenderá el tratamiento y no podrá recibir la segunda infusión de células T.
PRUEBAS MÉDICAS ANTES DEL TRATAMIENTO
- Examen físico.
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática.
- Mediciones de su tumor mediante estudios de imágenes de rutina. Usaremos el estudio por imágenes que se usó antes para hacer un seguimiento de su tumor: CT, MRI o PET.
- Prueba de embarazo si eres mujer que puede tener hijos.
EXÁMENES MÉDICOS DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
- Estudio de imagen a las 6 semanas de la 2ª infusión de TAA-CTL.
Para obtener más información sobre la forma en que las células T funcionan en el cuerpo del paciente, se tomarán 20 a 40 ml (4 a 8 cucharaditas) de sangre adicionales antes de cada ciclo de aza (si corresponde), 2 semanas después de cada ciclo de aza. (si corresponde), antes de cada infusión de células T y en las Semanas 1, 2, 4 y 6. Se puede extraer una muestra de sangre adicional 3 o 4 días después de la infusión de células T; esto es opcional. Posteriormente, se recogerá sangre a los 3, 6, 9 y 12 meses después de la última perfusión. La sangre se puede extraer de una vía central en el momento de los análisis de sangre regulares del paciente. Los investigadores usarán esta sangre para ver cuánto duran las células T y observar la respuesta inmunitaria al cáncer del paciente.
Duración del estudio: los pacientes participarán activamente en el estudio durante aproximadamente un año. Los pacientes que reciban dosis adicionales de células T como se describe anteriormente serán seguidos activamente hasta 1 año después de su última dosis de células T. Luego, los investigadores permanecerán en contacto con los pacientes una vez al año durante un máximo de 4 años adicionales (un total de 5 años de seguimiento) para evaluar la respuesta de la enfermedad a largo plazo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
OBTENCIÓN:
- Cualquier paciente independientemente del sexo, con diagnóstico de linfoma de Hodgkin o no Hodgkin.
- Esperanza de vida de 6 semanas o más.
- Hgb mayor o igual a 7.0
- Paciente y,o padre,tutor capaz de dar su consentimiento informado.
TRATAMIENTO:
Cualquier paciente independientemente del sexo, con diagnóstico de linfoma de Hodgkin o no Hodgkin:
Grupo A: Pacientes mayores o iguales a 18 años
con enfermedad activa:
- en la segunda o posteriores recaídas.
- en la primera recaída del linfoma indolente después del tratamiento de primera línea para la recaída.
- o primera recaída si la quimioterapia inmunosupresora está contraindicada.
- enfermedad refractaria primaria o si la enfermedad persiste después de la terapia de primera línea de recaída.
- o múltiples pacientes con recaídas en remisión que tienen un alto riesgo de recaída.
- o el linfoma es una segunda neoplasia maligna, p. una transformación de Richters de CLL después de fallar la terapia de primera línea.
O
Grupo B: Pacientes mayores o iguales a 18 años después de SCT autólogo o singénico (como terapia adyuvante).
O
Grupo C: azacitidina más células multiTAA-T Pacientes mayores o iguales a 18 años
con enfermedad activa en:
- segunda o posterior recaída
- primera recaída para el linfoma indolente después de la terapia de primera línea para la recaída
- primera recaída si la quimioterapia inmunosupresora está contraindicada
- con enfermedad refractaria primaria o enfermedad persistente después de la terapia de primera línea de la recaída
- o linfoma como una segunda neoplasia maligna, p. una transformación de Richters de CLL después de fallar la terapia de primera línea
O
GRUPO D: Pacientes menores de 18 años
con enfermedad activa en:
- segunda o posterior recaída
- primera recaída para el linfoma indolente después de la terapia de primera línea para la recaída
- primera recaída si la quimioterapia inmunosupresora está contraindicada
- con enfermedad refractaria primaria o enfermedad persistente después de la terapia de primera línea de la recaída
- con linfoma como segunda neoplasia maligna, p. una transformación de Richters de CLL después de fallar la terapia de primera línea
- Esperanza de vida de 6 semanas o más.
- Oximetría de pulso de más del 95 por ciento con aire ambiente en pacientes que recibieron radioterapia previamente.
- Puntuación de Karnofsky, Lansky de 50 o más.
- Creatinina 2X o menos del límite superior normal para la edad.
- Los pacientes deberían haber estado sin otra terapia en investigación durante un mes antes de ingresar a este estudio.
- Los pacientes deberían haber estado fuera de la terapia convencional durante al menos 1 semana antes de ingresar a este estudio, incluido rituximab.
- Paciente y,o padre,tutor capaz de dar su consentimiento informado.
- Debido a los efectos desconocidos de esta terapia en el feto, las mujeres embarazadas están excluidas de esta investigación. La pareja masculina debe usar un condón. Las mujeres en edad fértil deben usar al menos dos formas de anticoncepción a menos que la mujer haya tenido una histerectomía o ligadura de trompas.
Bilirrubina 2X o menos del límite superior de lo normal, AST 3X o menos del límite superior de lo normal y Hgb mayor o igual a 7.0
GRUPO C (aza) Solo:
- Plaquetas mayores de 25.000
Criterio de exclusión:
OBTENCIÓN:
- Pacientes con infección intercurrente grave.
- Pacientes con infección por VIH activa en el momento de la obtención (puede estar pendiente en el momento de la extracción de sangre).
- Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos.
TRATAMIENTO:
- Pacientes con infección intercurrente grave.
- Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos.
- Lactancia materna embarazada.
Infección viral activa con VIH o hepatitis tipo B o C. Infección "activa" definida como prueba de enfermedad infecciosa que indica que la sangre del paciente es reactiva para Hep B, C y/o VIH y confirmada mediante PCR para medir la carga viral.
GRUPO C (aza) Solo:
- Parámetros de coagulación anormales (PT superior a 15 segundos, PTT superior a 40 segundos y/o INR superior a 1,5)
Enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses previos incluyendo:
- CHF de clase 4 de la NYHA
- angina inestable
- Infarto de miocardio
- Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol
- Pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Etapa de escalada de antígenos
La primera etapa será una etapa de "escalado de antígenos" utilizando una dosis total fija de células (5 x 10 ^ 6 células/m ^ 2 x 2) para evaluar la seguridad de las células T preparadas contra PRAME pepmix y luego SSX pepmix , y luego MAGE A4 pepmix, y luego NY-ESO pepmix, y luego SURVIVIN pepmix.
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Etapa de escalada de antígenos Cada paciente recibirá 2 inyecciones a la misma dosis (5 x 10^6 células/m2), con 28 días de diferencia, según los siguientes calendarios: Programa Uno:
Horario dos:
Programa tres:
Horario cuatro:
Otros nombres:
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Experimental: Etapa de estudio de escalada de dosis
En la etapa de escalada de dosis se estudiarán tres niveles de dosis. Los pacientes en la porción de escalada de dosis del estudio serán ingresados y estratificados por separado en los siguientes dos grupos: Grupo A: pacientes que reciben CTL como terapia para el linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Grupo B: pacientes que reciben CTL como terapia complementaria después de un trasplante autólogo o singénico. |
Etapa de escalada de dosis Se evaluarán tres esquemas de dosificación diferentes. Cada paciente recibirá 2 inyecciones a la misma dosis, con 14 días de diferencia, de acuerdo con los siguientes horarios de dosificación: DL1: Día 0 y Día 14: 5 x 10^6 células/m^2 DL2: Día 0 y Día 14: 1 x 10^7 células/m^2 DL3: Día 0 y Día 14: 2 x 10^7 células/m^2
Otros nombres:
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Experimental: Etapa de azacitidina y células T multiTAA
En esta fase se administrará aza por vía intravenosa a una dosis de 75 mg/m2 previa premedicación con un antiemético como ondansetrón po o IV (hasta una dosis máxima de 16 mg de ondansetrón o equivalente).
Esta fase determinará si la infusión de células T específicas de TAA (en el nivel de dosis 2 - 1x10^7) dirigida a múltiples antígenos tumorales en combinación con azacitidina es segura y si las infusiones de CTL (con o sin azacitidina) aumentan el espectro de epítopos/antígenos. objetivo de las células T endógenas (propagación de epítopos).
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Se tratarán hasta 15 pacientes con 3 ciclos de aza a una dosis de 75 mg/m2 I.V. administrado durante 5 días/ciclo seguido, dentro de los 28 días posteriores a la última dosis de aza, de dos infusiones (el Día 0 y el Día 14) de CTL específicos de múltiples TAA a una dosis fija de 1x10^7 células/m2. Si se produce mielosupresión relacionada con el fármaco, se modificará la dosificación de aza, de acuerdo con lo siguiente:
Ajuste: suspenda el fármaco, puede continuar con la infusión de CTL si es elegible dentro de los 28 días posteriores a la última infusión de aza |
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Experimental: Etapa pediátrica de células T multiTAA
Esta fase le dará a los pacientes < 18 años dos infusiones (el día 0 y el día 14) de células T específicas para múltiples TAA a una dosis fija de 1x10^7 células/m2.
Esta fase probará la seguridad y eficacia de las células T específicas de multiTAA en pacientes pediátricos con HL/NHL activo.
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Los pacientes < 18 años recibirán dos infusiones (el día 0 y el día 14) de células T específicas para múltiples TAA a una dosis fija de 1x10^7 células/m2.
Inscribiremos e infundiremos al menos a 5 adolescentes en el brazo pediátrico antes de abrir a todos los pacientes.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de pacientes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Determinar la seguridad de 2 inyecciones intravenosas de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de TAA autólogos en pacientes con linfoma de Hodgkin o no Hodgkin.
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8 semanas
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Número de pacientes con eventos adversos graves relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Determinar si la infusión de células T específicas de TAA dirigidas a múltiples antígenos tumorales en combinación con azacitidina es segura
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8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Obtener información sobre la expansión, la persistencia y los efectos antitumorales de los CTL específicos de TAA transferidos de forma adoptiva
Periodo de tiempo: 1 año
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La información sobre la expansión, la persistencia y los efectos antitumorales de los CTL específicos de tumores transferidos adoptivamente se analizará para los parámetros inmunológicos basados en análisis de multímeros, tinción de citoquinas intracelulares y ensayos ELIspot para evaluar la frecuencia de las células que secretan γ-IFN usando el método descriptivo. estadísticas como media, mediana, desviación estándar en cada punto de tiempo.
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1 año
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Evaluación del aumento del espectro de epítopos/antígenos
Periodo de tiempo: 1 año
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Determinar si las infusiones de CTL aumentan el espectro de epítopos/antígenos a los que se dirigen las células T endógenas (propagación de epítopos).
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Geoge Carrum, MD, Baylor College of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Linfoma No Hodgkin
- Enfermedad de Hodgkin
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos
- Citidina
- Nucleósidos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compuestos AZA
- Nucleósidos
- Ribonucleósidos
- Azacitidina
Otros números de identificación del estudio
- H-27471-TACTAL
- TACTAL (Otro identificador: Baylor College of Medicine)
- 2P50CA126752-11 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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