Administração de CTLs específicos de TAA; Hodgkin ou Linfoma Não-Hodgkin; TÁCTIL (TACTAL)
Administração de Linfócitos T Citotóxicos Específicos do Antígeno Associado ao Tumor (TAA) a Pacientes com Linfoma Hodgkin ou Não-Hodgkin Ativo ou Recidivante
Os pacientes têm um tipo de doença das glândulas linfáticas chamada Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin, que voltou, pode voltar ou não desapareceu após o tratamento, incluindo o tratamento padrão conhecido para essas doenças. Este é um estudo de pesquisa usando células especiais do sistema imunológico chamadas linfócitos T citotóxicos específicos do antígeno associado ao tumor (TAA), uma nova terapia experimental.
Este tipo de terapia foi usado anteriormente para tratar linfomas de Hodgkin ou não-Hodgkin que apresentam evidência de infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), o vírus que causa a mononucleose infecciosa ("mono" ou "doença do beijo"). O EBV é encontrado em células cancerígenas de até metade de todos os pacientes com linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin. Isso sugere que pode desempenhar um papel na causa do linfoma. As células cancerígenas infectadas pelo EBV são capazes de se esconder do sistema imunológico do corpo e escapar de serem mortas. Os investigadores testaram se glóbulos brancos especiais, chamados de células T, que foram treinados para matar células infectadas por EBV, poderiam afetar esses tumores e, em muitos pacientes, descobriu-se que dar essas células T treinadas causava uma resposta completa ou parcial.
No entanto, muitos pacientes não têm EBV em suas células de linfoma; portanto, os pesquisadores agora querem testar se é possível direcionar essas células T especiais contra outros tipos de proteínas na superfície da célula tumoral com resultados promissores semelhantes. As proteínas que serão visadas neste estudo são chamadas de antígenos associados ao tumor (TAAs) - são proteínas celulares específicas da célula cancerígena, portanto, não aparecem ou aparecem em pequenas quantidades nas células humanas normais.
Neste estudo, iremos focar em cinco TAAs que comumente aparecem no linfoma, chamados: NY-ESO-1, MAGEA4, PRAME, Survivin e SSX. Isso será feito usando tipos especiais de células T chamadas linfócitos T citotóxicos (CTLs) gerados em laboratório.
Além disso, alguns pacientes adultos receberão um medicamento chamado azacitidina antes de administrar as células T. Esperamos que a combinação ajude as células T a funcionarem melhor.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
O paciente doará sangue para produzir células T citotóxicas específicas de TAA no laboratório. Essas células serão cultivadas e congeladas. Se as células T citotóxicas específicas de TAA puderem ser produzidas, o tempo desde a coleta do sangue até a fabricação das células T para administração ao paciente é de cerca de 1 a 2 meses.
Existem 4 estágios deste estudo: uma fase de escalonamento de antígeno, um estágio de escalonamento de dose, estágio aza e estágio de pacientes pediátricos.
A fase de escalonamento de antígeno será a primeira. Os pacientes receberão células T específicas de TAA visando primeiro 1 e depois 2 TAAs. Uma vez que esse cronograma se mostre seguro, o próximo grupo de pacientes receberá células T específicas de TAA visando primeiro 2 e depois 3 TAAs. Este processo continuará até que todos os 4 níveis sejam estudados. Isso significa que a coorte final de pacientes receberá células T específicas de TAA visando primeiro 4 e depois 5 TAAs. Se os efeitos colaterais forem muito graves, o número de TAAs visados será reduzido ou as injeções de células T serão interrompidas. Cada paciente receberá 2 infusões na mesma dose com 28 dias de intervalo
Após a fase de escalonamento de antígeno, a fase de escalonamento de dose começará. Os pacientes serão iniciados com a dose mais baixa (1 de 3 níveis diferentes) de células T. Uma vez que esse esquema de dose se mostre seguro, o próximo grupo de pacientes será iniciado com uma dose mais alta. Este processo continuará até que todos os 3 níveis de dose sejam estudados. Se os efeitos colaterais forem muito graves, a dose será reduzida ou as injeções de células T serão interrompidas. Cada paciente receberá 2 infusões na mesma dose com 14 dias de intervalo
Após o estágio de escalonamento de dose, os pacientes adultos serão inscritos no estágio aza, onde receberão a droga aza seguida de duas infusões de células T no nível de dose 2. Os pacientes receberão 3 ciclos de aza (administrado diariamente através de uma veia por 5 dias, a cada 28 dias) seguido por 2 doses de células T multiTAA específicas administradas com 14 dias de intervalo. Antes de o paciente receber o aza, ele receberá um medicamento para ajudar a prevenir náuseas e vômitos.
No estágio pediátrico, os pacientes pediátricos receberão 2 infusões de células T no nível de dosagem 2. As células T serão administradas com 14 dias de intervalo.
As células serão injetadas por IV durante 10 minutos. Os pacientes podem ser pré-tratados com paracetamol (Tylenol) e difenidramina (Benadryl). Acetaminofeno (Tylenol) e difenidramina (Benadryl) são administrados para prevenir uma possível reação alérgica à administração de células T. Se após a segunda infusão houver uma redução no tamanho do linfoma do paciente na tomografia computadorizada ou ressonância magnética avaliada por um radiologista, o paciente pode receber até seis (6) doses adicionais de células T em intervalos mensais, se desejar. Todos os tratamentos serão administrados pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Houston Methodist Hospital ou do Texas Children's Hospital.
Entre a primeira e a segunda infusão de células T e por 6 semanas após a última infusão, o paciente não deve receber nenhum outro tratamento anticancerígeno, como radioterapia ou quimioterapia. Se o paciente receber qualquer outra terapia entre a primeira e a segunda infusão de células T, ele será retirado do tratamento e não poderá receber a segunda infusão de células T.
EXAMES MÉDICOS ANTES DO TRATAMENTO
- Exame físico.
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática.
- Medições do seu tumor por estudos de imagem de rotina. Usaremos o estudo de imagem que foi usado antes para acompanhar seu tumor: CT, MRI ou PET.
- Teste de gravidez se você é uma mulher que pode ter filhos.
EXAMES MÉDICOS APÓS O TRATAMENTO
- Estudo de imagem 6 semanas após a 2ª infusão de TAA-CTL.
Para saber mais sobre a maneira como as células T estão trabalhando no corpo do paciente, serão coletados 20-40 mL extras (4-8 colheres de chá) de sangue antes de cada ciclo de aza (se aplicável), 2 semanas após cada ciclo de aza (se aplicável), antes de cada infusão de células T e nas semanas 1, 2, 4 e 6. Uma amostra de sangue adicional pode ser coletada 3 a 4 dias após a infusão de células T; isso é opcional. Posteriormente, o sangue será coletado 3, 6, 9 e 12 meses após a última infusão. O sangue pode ser coletado de uma linha central no momento dos exames de sangue regulares do paciente. Os investigadores usarão esse sangue para ver quanto tempo duram as células T e para observar a resposta imune ao câncer do paciente.
Duração do estudo: Os pacientes participarão ativamente do estudo por aproximadamente um ano. Os pacientes que receberem doses adicionais de células T conforme descrito acima serão acompanhados ativamente até 1 ano após sua última dose de células T. Os investigadores permanecerão em contato com os pacientes uma vez por ano por até 4 anos adicionais (total de 5 anos de acompanhamento) para avaliar a resposta da doença a longo prazo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
COMPRAS:
- Qualquer paciente independente do sexo, com diagnóstico de linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin.
- Expectativa de vida de 6 semanas ou mais.
- Hgb maior ou igual a 7,0
- Paciente e, ou pai, tutor capaz de dar consentimento informado.
TRATAMENTO:
Qualquer paciente, independentemente do sexo, com diagnóstico de linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin:
Grupo A: Pacientes maiores ou iguais a 18 anos
com doença ativa:
- na segunda recaída ou subseqüente.
- na primeira recidiva de linfoma indolente após terapia de primeira linha para recidiva.
- ou primeira recaída se a quimioterapia imunossupressora for contraindicada.
- doença refratária primária ou se doença persistente após terapia de primeira linha de recaída.
- ou multiplicar os pacientes recidivantes em remissão que correm alto risco de recaída.
- ou o linfoma é uma segunda malignidade, e. uma transformação de Richter da LLC após falha na terapia de linha de frente.
OU
Grupo B: Pacientes maiores ou iguais a 18 anos após SCT autólogo ou singênico (como terapia adjuvante).
OU
Grupo C: azacitidina mais células multiTAA-T Pacientes maiores ou iguais a 18 anos
com doença ativa em:
- segunda ou subsequente recaída
- primeira recaída para linfoma indolente após terapia de primeira linha para recaída
- primeira recaída se a quimioterapia imunossupressora for contraindicada
- com doença refratária primária ou doença persistente após terapia de primeira linha de recaída
- ou linfoma como uma segunda malignidade, e. uma transformação de Richter da LLC após falha na terapia de linha de frente
OU
GRUPO D: Pacientes com menos de 18 anos
com doença ativa em:
- segunda ou subsequente recaída
- primeira recaída para linfoma indolente após terapia de primeira linha para recaída
- primeira recaída se a quimioterapia imunossupressora for contraindicada
- com doença refratária primária ou doença persistente após terapia de primeira linha de recaída
- com linfoma como uma segunda malignidade, e. uma transformação de Richter da LLC após falha na terapia de linha de frente
- Expectativa de vida de 6 semanas ou mais.
- Oximetria de pulso de mais de 95% em ar ambiente em pacientes que receberam radioterapia anteriormente.
- Pontuação de Karnofsky, Lansky de 50 ou mais.
- Creatinina 2X ou menos do limite superior do normal para a idade.
- Os pacientes deveriam estar fora de outra terapia experimental por um mês antes da entrada neste estudo.
- Os pacientes deveriam estar fora da terapia convencional por pelo menos 1 semana antes da entrada neste estudo, incluindo rituximabe.
- Paciente e, ou pai, tutor capaz de dar consentimento informado.
- Devido aos efeitos desconhecidos desta terapia em um feto, as mulheres grávidas são excluídas desta pesquisa. O parceiro masculino deve usar preservativo. As mulheres com potencial para engravidar devem usar pelo menos duas formas de contracepção, a menos que a mulher tenha feito uma histerectomia ou laqueadura tubária.
Bilirrubina 2X ou menos do limite superior do normal, AST 3X ou menor que o limite superior do normal e Hgb maior ou igual a 7,0
GRUPO C (aza) Apenas:
- Plaquetas acima de 25.000
Critério de exclusão:
COMPRAS:
- Pacientes com infecção intercorrente grave.
- Pacientes com infecção ativa por HIV no momento da coleta (podem estar pendentes no momento da coleta de sangue).
- Pacientes recebendo corticosteroides sistêmicos.
TRATAMENTO:
- Pacientes com infecção intercorrente grave.
- Pacientes recebendo corticosteroides sistêmicos.
- Amamentação gestante.
Infecção viral ativa com HIV ou hepatite tipo B ou C. Infecção "ativa" definida como teste de doença infecciosa indicando que o sangue do paciente é reativo para Hep B, C e/ou HIV e confirmado usando PCR para medir a carga viral.
GRUPO C (aza) Apenas:
- Parâmetros de coagulação anormais (PT maior que 15 segundos, PTT maior que 40 segundos e/ou INR maior que 1,5)
Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:
- NYHA classe 4 CHF
- angina instável
- Infarto do miocárdio
- Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol
- Pacientes com tumores hepáticos malignos avançados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estágio de Escalonamento de Antígeno
O primeiro estágio será um estágio de "escalonamento de antígeno" usando uma dose total fixa de células (5 x 10^6 células/m^2 x 2) para avaliar a segurança das células T preparadas contra PRAME pepmix e, em seguida, SSX pepmix , e então MAGE A4 pepmix, e então NY-ESO pepmix, e então SURVIVIN pepmix.
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Estágio de Escalonamento de Antígeno Cada paciente receberá 2 injeções na mesma dose (5 x 10^6 células/m2), com 28 dias de intervalo, de acordo com os seguintes esquemas: Agenda Um:
Anexo Dois:
Programa Três:
Programa Quatro:
Outros nomes:
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Experimental: Estágio de Estudo de Escalonamento de Dose
Na fase de escalonamento de dose, três níveis de dose serão estudados. Os pacientes na parte de escalonamento de dose do estudo serão inseridos e estratificados separadamente para os dois grupos a seguir: Grupo A: Pacientes recebendo CTLs como terapia para linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin. Grupo B: Pacientes recebendo CTLs como terapia adjuvante após transplante autólogo ou singênico. |
Estágio de escalonamento de dose Serão avaliados três esquemas de dosagem diferentes. Cada paciente receberá 2 injeções na mesma dose, com 14 dias de intervalo, de acordo com os seguintes esquemas de dosagem: DL1: Dia 0 e Dia 14: 5 x 10^6 células/m^2 DL2: Dia 0 e Dia 14: 1 x 10^7 células/m^2 DL3: Dia 0 e Dia 14: 2 x 10^7 células/m^2
Outros nomes:
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Experimental: azacitidina e estágio de células T multiTAA
Esta fase administrará aza por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 após pré-medicação com um antiemético como ondansetrona po ou IV (até uma dose máxima de 16 mg de ondansetrona ou equivalente).
Esta fase determinará se a infusão de células T específicas de TAA (no nível de dose 2 - 1x10^7) visando múltiplos antígenos tumorais em combinação com azacitidina é segura e se as infusões de CTL (com ou sem azacitidina) aumentam o espectro de epítopos/antígenos alvo de células T endógenas (difusão de epítopos).
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Até 15 pacientes serão tratados com 3 ciclos de aza na dose de 75 mg/m2 I.V. administrado por 5 dias/ciclo seguido, dentro de 28 dias da última dose de aza, por duas infusões (no dia 0 e no dia 14) de CTLs específicos de multi-TAA em uma dose fixa de 1x10^7 células/m2. Se ocorrer mielossupressão relacionada ao medicamento, a dosagem de aza será modificada, de acordo com o seguinte:
Ajuste: Interrompa o medicamento, pode prosseguir com a infusão de CTL se elegível dentro de 28 dias após a última infusão de aza |
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Experimental: Estágio pediátrico de células T multiTAA
Esta fase dará aos pacientes com menos de 18 anos duas infusões (no dia 0 e no dia 14) de células T específicas multi-TAA em uma dose fixa de 1x10^7 células/m2.
Esta fase testará a segurança e eficácia de células T multiTAA específicas em pacientes pediátricos com LH/NHL ativo.
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Pacientes com menos de 18 anos receberão duas infusões (no dia 0 e no dia 14) de células T específicas multi-TAA em uma dose fixa de 1x10^7 células/m2.
Vamos inscrever e infundir pelo menos 5 adolescentes no braço pediátrico antes de abrir para todos os pacientes.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de pacientes com eventos adversos
Prazo: 8 semanas
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Determinar a segurança de 2 injeções intravenosas de linfócitos T citotóxicos específicos de TAA (CTLs) autólogos em pacientes com linfoma Hodgkin ou não Hodgkin.
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8 semanas
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Número de pacientes com eventos adversos graves relacionados ao tratamento
Prazo: 8 semanas
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Para determinar se a infusão de células T específicas de TAA visando múltiplos antígenos tumorais em combinação com azacitidina é segura
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8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Obtenha informações sobre a expansão, persistência e efeitos antitumorais dos CTLs específicos de TAA transferidos adotivamente
Prazo: 1 ano
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As informações sobre a expansão, persistência e efeitos antitumorais dos CTLs específicos do tumor transferidos adotivamente serão analisadas quanto aos parâmetros imunológicos com base na análise de multímeros, coloração de citocinas intracelulares e ensaios ELIspot para avaliar a frequência de células que secretam γ-IFN usando o método descritivo estatísticas como média, mediana, desvio padrão em cada ponto de tempo.
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1 ano
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Avaliação do aumento do espectro de epítopos/antígenos
Prazo: 1 ano
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Determinar se as infusões de CTL aumentam o espectro de epítopos/antígenos direcionados por células T endógenas (difusão de epítopos).
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Geoge Carrum, MD, Baylor College of Medicine
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Doenças hemic e linfáticas
- Linfoma Não-Hodgkin
- Doença de Hodgkin
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleotídeos e nucleosídeos
- Citidina
- Nucleosídeos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compostos AZA
- Nucleosídeos
- Ribonucleosídeos
- Azacitidina
Outros números de identificação do estudo
- H-27471-TACTAL
- TACTAL (Outro identificador: Baylor College of Medicine)
- 2P50CA126752-11 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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