Veiligheidsstudie van MP4CO bij volwassen sikkelcelpatiënten
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde veiligheidsstudie met dosisescalatie van MP4CO bij klinisch stabiele volwassen sikkelcelpatiënten
Sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door een erfelijke hemoglobinestoornis. Gezonde rode bloedcellen zijn schijfvormig en kunnen vervormen en door kleine bloedvaten bewegen om zuurstof naar alle delen van het lichaam te transporteren. Bij sikkelcelanemie, terwijl rode bloedcellen circuleren en zuurstof vrijkomt in de bloedsomloop, kan de zuurstofarme abnormale hemoglobine S beginnen te polymeriseren. Wanneer dit gebeurt, kunnen de rode bloedcellen plakkerig en langwerpig worden. Deze sikkelvormige rode bloedcellen zijn minder flexibel en zullen kleine bloedvaten blokkeren en normale rode bloedcellen blokkeren om door de bloedsomloop te reizen, wat de zuurstoftoevoer naar weefsels en organen beperkt. Dit staat bekend als een "sikkelcrisis".
Patiënten die aan een sikkelcrisis lijden, ervaren hevige pijn en lopen het risico op een beroerte, een hartaanval of zelfs de dood. Door het niveau van de zuurstofdruk waarbij sikkelvorming optreedt te verlagen en het vaatstelsel te openen en snel zuurstof rechtstreeks aan ischemische weefsels af te geven, kan de toevoeging van MP4CO aan bestaande behandelingsprotocollen de pijn verlichten die gepaard gaat met een sikkelcelcrisis, een crisis afbreken en/of mogelijk de de duur van een crisis. Dit kan leiden tot minder tijd in het ziekenhuis en een betere kwaliteit van leven voor patiënten met sikkelcelanemie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Tot op heden is er geen specifiek middel goedgekeurd om sikkelcelcrisis te behandelen, om de ernst van een sikkelcrisis te verminderen of om de opnameduur te verkorten. De huidige therapie voor een sikkelcrisis is beperkt tot hydratatie en symptomatische pijnverlichting met opiaten wanneer de pijn ernstig genoeg is om ziekenhuisopname te veroorzaken. Toediening van zuurstof door inademing alleen is niet effectief gebleken. Koolmonoxide (CO) bindt zich aan Hb S en verhindert en keert de polymerisatie van Hb S-ketens en de daaruit voortvloeiende vervorming van de rode bloedcel terug. Koolmonoxide in zeer lage doses fungeert ook als een boodschapper voor cellen, vermindert ontstekingen, vermindert de zuurstofbehoefte en voorkomt geprogrammeerde celdood (apoptose).
Het MP4-molecuul kan worden aangepast om CO en andere gassen te vervoeren om het therapeutische voordeel voor bepaalde patiënten te vergroten. MP4CO is daarom ontworpen om therapeutische, niet-toxische niveaus van CO te leveren, om een onmiddellijk metabolisch signaal aan cellen te geven en om ontstekingen te verminderen. Zodra de CO uit de verbinding is vrijgekomen, krijgt het MP4-molecuul zuurstof in de longen en levert het vervolgens zuurstof aan ischemische weefsels.
Eerder gepubliceerde studies bieden een goede basis om te veronderstellen dat een chemisch gemodificeerd hemoglobine zoals MP4CO de ideale eigenschappen zou kunnen hebben als een zuurstoftherapeutisch middel voor de behandeling of omkering van een sikkelcrisis. Er wordt voorspeld dat de initiële afgifte van CO uit MP4CO een therapeutisch effect zal hebben, waaronder onmiddellijke stabilisatie van Hb S om verdere polymerisatie te voorkomen en bestaande sikkelvorming, vasodilatatie van haarvaten en ontstekingsremmende eigenschappen om te keren. De daaropvolgende circulatie van het MP4-molecuul als een zuurstoftherapeutisch middel (na conversie naar MP4OX na oxygenatie in de longen) zal helpen om 1) bij voorkeur ischemische cellen van zuurstof te voorzien, 2) gedeeltelijk sikkelvormige rode bloedcellen om te keren en 3) de oxygenatie van lokale weefsels te verbeteren, waardoor mogelijk de pijnlijke VOC wordt verlicht die wordt veroorzaakt door sikkelvorming van rode bloedcellen. Bovendien heeft MP4CO een verbeterde chemische stabiliteit, waardoor opslag bij kamertemperatuur mogelijk is terwijl de vorming van methemoglobine wordt geminimaliseerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Creteil, Frankrijk
- Hopital Henri Mondor
-
-
-
-
-
Kingston, Jamaica
- Sickle Cell Unit, University of West Indies
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- Rafic Hariri University Hospital
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk
- King's College London
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Guy's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassen mannelijke of vrouwelijke patiënten (18 jaar of ouder) met gediagnosticeerde sikkelcelziekte op basis van Hb SS of S/β0 thalassemie genotype, die klinisch stabiel zijn en geen acute pijnepisode doormaken
Uitsluitingscriteria:
- Minstens 4 pijnlijke VOC's in het voorgaande jaar waarvoor ziekenhuisbehandeling nodig was
- Spoedeisende hulp, ziekenhuisbehandeling of opname voor behandeling van een pijnlijke VOC in de afgelopen 2 maanden
- Geschiedenis van een pijnlijke VOC die langer dan 2 weken aanhoudt of > 12 pijnepisoden die interventie in een medische faciliteit (spoedeisende hulp, spoedeisende hulp of kliniek) vereisten in het voorgaande jaar
- Baseline VAS-pijnscore ≥ 4 cm
- Hemoglobine < 6 g/dL
- Transfusie van verpakte rode bloedcellen in de afgelopen 4 weken
- Momenteel op ijzerchelatietherapie
- Geschiedenis van aan sikkelcelziekte toegeschreven CZS-ziekte (inclusief a) recente of vroegere geschiedenis van een beroerte; b) doorlopende behandeling met chronische transfusietherapie om beroerte te voorkomen; C. voorgeschiedenis van toevallen of epilepsie; en d. bewijs van of bekende openlijke cerebrale vasculopathie of bekende vernauwing van de hersenvaten
- Bewijs van pulmonale hypertensie, gebaseerd op een geschatte systolische pulmonale arteriële druk > 25 mmHg berekend op basis van de TRJ-snelheid van een transthoracale echocardiografie (TTE)-beoordeling tijdens het screeningsbezoek of van een eerdere TTE-beoordeling als deze binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie is uitgevoerd
- Basislijn zuurstofverzadiging door pulsoximetrie ≤ 90%
- Geschiedenis van een priapisme in het afgelopen jaar
- Geschiedenis van hypertensie die antihypertensieve therapie vereist
- Baseline bradycardie (hartslag < 60/min)
- Geschiedenis van een hartinfarct, myocardischemie of angina pectoris
- Nierdisfunctie of creatininespiegel in de afgelopen 6 weken van ≥ 1,2 mg/dl (≥ 106 µmol/l) of een eiwit/creatinine-ratio (PCR) in de urine > 50 mg/mmol
- Leverdisfunctie (ASAT of GGT > 3x ULN, of ALAT > 2x ULN, of geconjugeerd bilirubine > 2x de uitgangswaarde van de patiënt in de afgelopen 6 weken)
- Positieve zwangerschapstest
- Elke acute of chronische aandoening die het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien zou beperken
- Bewijs van, of bekend als chronisch misbruik van illegale drugs of overmatige hoeveelheden alcohol
- Bekend met HIV, of actieve hepatitis B- of C-infectie, of tuberculose
- Alle andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
- Professioneel of ondersteunend personeel dat betrokken is bij deze studie of in dienst is van de onderzoeker
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: MP4CO
Escalerende doses MP4CO, intraveneus toegediend
|
43 mg/ml gepegyleerd carboxyhemoglobine [≥ 90% CO hemoglobineverzadiging] in fysiologische acetaat-elektrolytoplossing
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Zoutoplossing
Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride-oplossing)
|
Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride-oplossing)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Er zullen geen werkzaamheidsevaluaties worden gemaakt in deze veiligheidsstudie
Tijdsspanne: 28 dagen
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: Van 0 uur na dosering tot en met 28 dagen follow-upbezoek
|
Van 0 uur na dosering tot en met 28 dagen follow-upbezoek
|
|
|
Vitale functies
Tijdsspanne: Basislijn, elk uur van 0 - 8 uur, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
Bloeddruk, hartslag, ademhaling, temperatuur
|
Basislijn, elk uur van 0 - 8 uur, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
|
Laboratorium beoordelingen
Tijdsspanne: Basislijn, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
Hematologie, serumchemie, urineonderzoek, nierfunctie en biomarkers
|
Basislijn, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
|
Pijn niveaus
Tijdsspanne: Basislijn, elk uur van 0 - 8 uur, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
Zelfbeoordeling door de patiënt van pijnniveaus met behulp van een visuele analoge schaal
|
Basislijn, elk uur van 0 - 8 uur, 24, 48 en 72 uur en na 7 dagen
|
|
Pulmonale arteriële drukbeoordeling
Tijdsspanne: Basislijn, pre-infusie, 1 uur na infusie
|
Trans-thoracale echocardiografie (TTE)
|
Basislijn, pre-infusie, 1 uur na infusie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Tania Small, MD, Sangart, Inc.
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SCD-105
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .