Studie van dapagliflozine op mitochondriale disfunctie en verminderde insulinesignalering/-actie (DAPA MITO)

"Glucotoxiciteit" is geïmpliceerd als een oorzaak van insulineresistentie en verminderde bètacelfunctie bij T2DM. Overvloedige ondersteuning voor de glucotoxiciteitshypothese is geleverd door in vivo en in vitro studies bij dieren, maar een rigoureuze test van deze hypothese bij de mens ontbreekt. De onderzoekers stellen voor om de glucotoxiciteitshypothese te testen door de plasmaglucose bij patiënten met diabetes type 2 (T2DM) chronisch te verlagen met een remmer van het renale glucosetransport, dapaglifozin, en door het effect van herstel van normoglycemie op de mitochondriale functie en insulinesignalering/-gevoeligheid te onderzoeken. Ten slotte zullen de onderzoekers de hypothese van "glucolipotoxiciteit" testen, die stelt dat de toxische effecten van verhoogde plasma-FFA op insulinegevoelige weefsels (d.w.z. spieren) worden vergroot in de aanwezigheid van gelijktijdige hyperglycemie. Hoge glucosespiegels verhogen dus malonyl-CoA, dat CPT I remt, wat leidt tot accumulatie van FACoA / DAG, die de mitochondriale functie aantasten en de werking van insuline remmen.