Studie von Dapagliflozin auf mitochondriale Dysfunktion und beeinträchtigte Insulinsignalisierung/-wirkung (DAPA MITO)

"Glukotoxizität" wurde als Ursache für Insulinresistenz und beeinträchtigte Beta-Zellfunktion bei T2DM in Verbindung gebracht. Reichliche Unterstützung für die Glukotoxizitätshypothese wurde durch in vivo- und in vitro-Studien an Tieren geliefert, aber ein rigoroser Test dieser Hypothese beim Menschen fehlt. Die Forscher schlagen vor, die Glukotoxizitätshypothese zu testen, indem sie die Plasmaglukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) mit einem Inhibitor des renalen Glukosetransports, Dapaglifozin, chronisch reduzieren und die Wirkung der Wiederherstellung der Normoglykämie auf die mitochondriale Funktion und die Insulinsignalisierung/-empfindlichkeit untersuchen. Schließlich werden die Forscher die „Glukolipotoxizitäts“-Hypothese testen, die besagt, dass die toxischen Wirkungen erhöhter Plasma-FFA auf insulinempfindliche Gewebe (d. h. Muskeln) bei gleichzeitiger Hyperglykämie verstärkt werden. Daher erhöhen hohe Glukosespiegel Malonyl-CoA, das CPT I hemmt, was zu einer Akkumulation von FACoA/DAG führt, die die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen und die Insulinwirkung hemmen.