Een proef met BKM120 (een PI3K-remmer) bij patiënten met triple negatieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Pathologisch en radiologisch bevestigde metastatische TNBC (stadium IV-ziekte), eerder gedocumenteerd door histologische analyse, die ER-negatief en PR-negatief is door IHC en HER2-negatief door IHC of FISH/CISH.
• Proefpersonen moeten maximaal twee eerdere chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker.
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen (primair of metastase, archiefweefsel of verse biopsie voor patiënten met een biopsiebare tumor) bij baseline.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1
• Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van toestemming voor het onderzoek
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2
• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden: ANC ≥ 1,0 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, INR ≤ 2; serumkalium tussen 3,0 mmol/L en 5,5 mmol/L; Gecorrigeerd serumcalcium tussen 8,0 mg/dL en 11,5 mg/dL (OF tussen 1,0 mmol/L en 1,5 mmol/L geïoniseerd calcium); serummagnesium tussen 1,2 mg/dL en 3,0 mg/dL; serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, ALT en AST binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn); serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert); nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl of ≤ 7,8 mmol/l.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met PI3K-remmers
• Symptomatische CZS-metastasen
• Patiënten met gecontroleerde en asymptomatische CZS-metastasen kunnen deelnemen aan deze studie. Als zodanig moet de patiënt elke eerdere behandeling voor CZS-metastasen > 28 dagen (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) hebben voltooid voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking
• Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker). Een uitzondering op deze regel zijn die patiënten met gedocumenteerde kiembaanmutaties in BRCA1 of 2, die mogelijk een voorgeschiedenis van kanker hebben

• Een van de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of voldoet aan de grenswaarde van ≥ 10 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, of selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)

  1. Patiënten met een voorgeschiedenis of actieve episodes van ernstige depressie, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten (bijv. Risico op het kwetsen of kwetsen van anderen) of patiënten met ernstige persoonlijkheidsstoornissen (zoals gedefinieerd door de DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: Voor patiënten die bij baseline worden behandeld met psychotrope geneesmiddelen, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd gedurende de 6 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. ≥ CTCAE v 4.0 graad 3 angst
• Patiënten die gelijktijdig andere goedgekeurde of experimentele antineoplastische en/of chemotherapie gebruiken of een continue of intermitterende behandeling met therapeutische middelen met een laag molecuulgewicht (exclusief monoklonale antilichamen) in ≤ 21 dagen voorafgaand aan inschrijving in deze studie of die niet hersteld zijn van de effecten dergelijke therapie komt niet in aanmerking.
• Radiotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek of niet hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapie op het moment dat de screeningprocedures worden gestart.
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 8%)

• Actieve hartziekte, waaronder een van de volgende:

  1. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) Opmerking: ECHO/MUGA is alleen vereist bij baseline als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van abnormale cardiale testresultaten
  2. QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule
  3. Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  4. Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  5. Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  6. Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  7. Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
  8. Symptomatische pericarditis

• Geschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende;

  1. Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  3. Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Behandeling met QT-verlengende medicijnen waarvan bekend is dat ze een risico hebben om torsades de pointes te induceren, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Chronische behandeling met steroïden of een ander immunosuppressivum. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednison 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, komen in aanmerking
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, haar deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren (bijv. chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis enz.)
• Geschiedenis van niet-naleving van het medische regime
• Huidige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie (testen niet verplicht).
• Zwangere of zogende (zogende) vrouw
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd die tijdens de proef geen totale seksuele onthouding wil observeren of een dubbele barrièremethode voor anticonceptie wil gebruiken. Gedurende de hele studie en gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie moet betrouwbare anticonceptie worden toegepast