Un ensayo de BKM120 (un inhibidor de PI3K) en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• TNBC metastásico confirmado patológica y radiológicamente (enfermedad en estadio IV), previamente documentado por análisis histológico, que es ER negativo y PR negativo por IHC y HER2 negativo por IHC o FISH/CISH.
• Los sujetos deben haber recibido un máximo de dos regímenes de quimioterapia previos para el cáncer de mama metastásico.
• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa (primaria o metástasis, tejido de archivo o biopsia fresca para pacientes con tumor biopsiable) al inicio del estudio.
• Al menos una lesión medible por RECIST 1.1
• Edad ≥ 18 años al día de consentimiento para el estudio
• Estado funcional ECOG ≤ 2
• Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio: RAN ≥ 1,0 x 109/l, plaquetas ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, INR ≤ 2; potasio sérico entre 3,0 mmol/L y 5,5 mmol/L; Calcio sérico corregido entre 8,0 mg/dL y 11,5 mg/dL (OR entre 1,0 mmol/L y 1,5 mmol/L de calcio ionizado); magnesio sérico entre 1,2 mg/dL y 3,0 mg/dL; creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, ALT y AST dentro del rango normal (o ≤ 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas); bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado); glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL o ≤ 7,8 mmol/L.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de PI3K
• Metástasis del SNC sintomáticas
• Los pacientes con metástasis del SNC controladas y asintomáticas pueden participar en este ensayo. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC > 28 días (incluyendo radioterapia y/o cirugía) antes de la inscripción en este estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en un tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides son elegibles
• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o el cáncer de piel no melanomatoso). Una excepción a esta regla son aquellos pacientes con mutaciones germinales documentadas en BRCA1 o 2, que pueden tener antecedentes de cáncer.

• Cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o cumple con la puntuación de corte de ≥ 10 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 sobre el potencial de ideación de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)

  1. Pacientes con antecedentes o episodios activos de depresión mayor, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intentos de suicidio o pensamientos suicidas (p. Riesgo de lastimar o dañar a otros) o pacientes con trastornos graves de la personalidad (como se define en el DSM-IV) no son elegibles. Nota: Para los pacientes que reciben tratamiento con fármacos psicotrópicos al inicio del estudio, la dosis y el programa no se modificarán durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
  2. ≥ CTCAE v 4.0 ansiedad grado 3
• Pacientes en uso concurrente de otro antineoplásico y/o quimioterapia aprobado o en investigación o cualquier tratamiento continuo o intermitente con agentes terapéuticos de bajo peso molecular (excluyendo anticuerpos monoclonales) en ≤ 21 días antes de la inscripción en este estudio o que no se han recuperado de los efectos dicha terapia no será elegible.
• Radioterapia ≤ 28 días antes de la inscripción en este estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicha terapia en el momento del inicio de los procedimientos de detección.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía
• Diabetes mellitus mal controlada (HbA1c > 8%)

• Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  2. QTc > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF
  3. Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  4. Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  5. Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  6. Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  7. Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
  8. Pericarditis sintomática

• Antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes;

  1. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
  2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  3. Miocardiopatía documentada
• Tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT que se sabe que tienen un riesgo de inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que estén en tratamiento estable con corticosteroides en dosis bajas (p. ej., dexametasona 2 mg/día, prednisona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría su participación en el estudio clínico (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.)
• Historial de incumplimiento del régimen médico
• Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH (prueba no obligatoria)
• Mujer embarazada o lactante (lactante)
• Mujer en edad fértil que no desea observar la abstinencia sexual total o usar un método de doble barrera para el control de la natalidad durante todo el ensayo. Se debe mantener un método anticonceptivo confiable durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.