Una prova di BKM120 (un inibitore PI3K) in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo

Criterio di inclusione:

• TNBC metastatico (malattia di stadio IV) confermato patologicamente e radiologicamente, precedentemente documentato dall'analisi istologica, che è ER-negativo e PR-negativo da IHC e HER2 negativo da IHC o FISH/CISH.
• I soggetti devono aver ricevuto al massimo due precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico.
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo (primario o metastatico, tessuto d'archivio o biopsia fresca per i pazienti con tumore biopsiabile) al basale.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1
• Età ≥ 18 anni al giorno del consenso allo studio
• Performance status ECOG ≤ 2
• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita dai seguenti valori di laboratorio: ANC ≥ 1,0 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL, INR ≤ 2; potassio sierico compreso tra 3,0 mmol/L e 5,5 mmol/L; Calcio sierico corretto tra 8,0 mg/dL e 11,5 mg/dL (OR tra 1,0 mmol/L e 1,5 mmol/L di calcio ionizzato); magnesio sierico compreso tra 1,2 mg/dL e 3,0 mg/dL; creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT e AST entro il range normale (o ≤ 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche); bilirubina sierica entro il range normale (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata); glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL o ≤ 7,8 mmol/L.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitori PI3K
• Metastasi sintomatiche del SNC
• I pazienti con metastasi del SNC controllate e asintomatiche possono partecipare a questo studio. Pertanto, il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC> 28 giorni (inclusa radioterapia e/o intervento chirurgico) prima dell'arruolamento in questo studio. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio
• - Tumore maligno concomitante o tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo non melanomatoso). Un'eccezione a questa regola sono quei pazienti con mutazioni germinali documentate in BRCA1 o 2, che possono avere una precedente storia di cancro

• Uno qualsiasi dei seguenti disturbi dell'umore come giudicato dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o soddisfa il punteggio limite di ≥ 10 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di ideazione di pensieri suicidi nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)

  1. Pazienti con una storia o episodi attivi di depressione maggiore, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, storia di tentativi di suicidio o pensieri suicidari (es. Rischio di ferire o danneggiare gli altri) o pazienti con gravi disturbi di personalità (come definiti dal DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti trattati con farmaci psicotropi al basale, la dose e il programma non devono essere modificati durante le 6 settimane precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
  2. Ansia di grado 3 ≥ CTCAE v 4.0
• Pazienti in uso concomitante di altri antineoplastici approvati o sperimentali e/o chemioterapia o qualsiasi trattamento continuo o intermittente con agenti terapeutici a basso peso molecolare (esclusi gli anticorpi monoclonali) in ≤ 21 giorni prima dell'arruolamento in questo studio o che non si sono ripresi dagli effetti tale terapia non sarà ammissibile.
• Radioterapia ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale terapia al momento dell'inizio delle procedure di screening.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico
• Diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c > 8%)

• Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  2. QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF
  3. Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  4. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  5. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  6. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  7. Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
  8. Pericardite sintomatica

• Storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti;

  1. Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  3. Cardiomiopatia documentata
• Trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT noto per avere un rischio di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Trattamento cronico con steroidi o un altro agente immunosoppressore. Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per inalazione (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari). Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/giorno, prednisone 10 mg/giorno) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la sua partecipazione allo studio clinico (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva ecc.)
• Storia di non conformità al regime medico
• Trattamento in corso con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
• Donna incinta o che allatta (in allattamento).
• Donna in età fertile non disposta a osservare l'astinenza sessuale totale o a utilizzare un metodo a doppia barriera per il controllo delle nascite durante tutto il processo. La contraccezione affidabile deve essere mantenuta durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio