Испытание BKM120 (ингибитора PI3K) у пациентов с тройным негативным метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Патологически и рентгенологически подтвержденный метастатический ТНРМЖ (стадия IV), ранее подтвержденный гистологическим анализом, который является ER-отрицательным и PR-отрицательным по IHC и HER2-отрицательным по IHC или FISH/CISH.
• Субъекты должны пройти не более двух предыдущих курсов химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы.
• Наличие репрезентативного образца опухоли (первичной или метастазирующей, архивной ткани или свежей биопсии для пациентов с опухолью, поддающейся биопсии) на исходном уровне.
• По крайней мере одно измеримое поражение по RECIST 1.1
• Возраст ≥ 18 лет на день согласия на участие в исследовании
• Статус производительности ECOG ≤ 2
• Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующими лабораторными показателями: АЧН ≥ 1,0 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, МНО ≤ 2; калий сыворотки между 3,0 ммоль/л и 5,5 ммоль/л; Скорректированный уровень кальция в сыворотке между 8,0 мг/дл и 11,5 мг/дл (ИЛИ между 1,0 ммоль/л и 1,5 ммоль/л ионизированного кальция); магний в сыворотке между 1,2 мг/дл и 3,0 мг/дл; креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН, АЛТ и АСТ в пределах нормы (или ≤ 3,0 х ВГН при наличии метастазов в печени); билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN, если присутствуют метастазы в печень; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера); глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 140 мг/дл или ≤ 7,8 ммоль/л.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибиторами PI3K
• Симптоматические метастазы в ЦНС
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с контролируемыми и бессимптомными метастазами в ЦНС. Таким образом, пациент должен пройти любое предшествующее лечение метастазов в ЦНС > 28 дней (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до включения в это исследование. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые получают стабильную терапию кортикостероидами в низких дозах, имеют право на участие.
• Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или немеланоматозного рака кожи). Исключением из этого правила являются пациенты с подтвержденными зародышевыми мутациями в BRCA1 или 2, у которых в анамнезе может быть рак.

• Любое из следующих расстройств настроения по оценке исследователя или психиатра, или соответствует пороговому значению ≥ 10 баллов по шкале PHQ-9 или пороговому значению ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7, соответственно, или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)

  1. Пациенты с историей или активными эпизодами большой депрессии, биполярным расстройством (I или II), обсессивно-компульсивным расстройством, шизофренией, попытками самоубийства или суицидальными мыслями в анамнезе (например, Риск причинения вреда или причинения вреда другим) или пациенты с тяжелыми расстройствами личности (как это определено в DSM-IV) не подходят. Примечание. Для пациентов, получавших психотропные препараты на исходном уровне, доза и схема не должны изменяться в течение 6 недель до начала лечения исследуемым препаратом.
  2. ≥ CTCAE v 4.0 Тревога 3 степени
• Пациенты, получающие одновременно другие одобренные или исследуемые противоопухолевые препараты и/или химиотерапию или любое продолжительное или прерывистое лечение низкомолекулярными терапевтическими агентами (за исключением моноклональных антител) в течение ≤ 21 дня до включения в это исследование или которые не оправились от последствий такая терапия не будет приемлемой.
• Лучевая терапия ≤ 28 дней до включения в это исследование или невозможность выздоровления от побочных эффектов такой терапии на момент начала процедур скрининга.
• Серьезная операция в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправились от серьезных побочных эффектов операции.
• Плохо контролируемый сахарный диабет (HbA1c > 8%)

• Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  1. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
  2. QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF
  3. Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  4. Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  5. Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  6. Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  7. Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
  8. Симптоматический перикардит

• История сердечной дисфункции, включая любое из следующего;

  1. Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  2. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  3. Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, о которых известно, что они могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание BKM120 (например, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. Примечание. Допускается местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные). Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, получающие стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы ей участие в клиническом исследовании (например, хронический панкреатит, активный хронический гепатит и т. д.)
• История несоблюдения режима лечения
• Текущее лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Известный анамнез ВИЧ-инфекции (тестирование не обязательно)
• Беременная или кормящая (кормящая) женщина
• Женщина детородного возраста, не желающая соблюдать полное половое воздержание или использовать метод двойного барьера для контроля рождаемости на протяжении всего испытания. Надежная контрацепция должна применяться на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.