Zkouška BKM120 (inhibitor PI3K) u pacientek s trojnásobně negativním metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky a radiologicky potvrzená metastatická TNBC (stadium IV onemocnění), dříve dokumentovaná histologickou analýzou, která je ER-negativní a PR-negativní pomocí IHC a HER2 negativní pomocí IHC nebo FISH/CISH.
• Subjekty musely dostat maximálně dva předchozí režimy chemoterapie pro metastatický karcinom prsu.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru (primární nebo metastáza, archivní tkáň nebo čerstvá biopsie u pacientů s biopsií nádorem) na začátku studie.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1
• Věk ≥ 18 let v den udělení souhlasu se studií
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami: ANC ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, INR ≤ 2; draslík v séru mezi 3,0 mmol/l a 5,5 mmol/l; Korigovaný sérový vápník mezi 8,0 mg/dl a 11,5 mg/dl (NEBO mezi 1,0 mmol/l a 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku); sérový hořčík mezi 1,2 mg/dl a 3,0 mg/dl; sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ALT a AST v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem); plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl nebo ≤ 7,8 mmol/l.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitory PI3K
• Symptomatické metastázy do CNS
• Této studie se mohou zúčastnit pacienti s kontrolovanými a asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient jako takový musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS > 28 dní (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) před zařazením do této studie. Vhodné jsou pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou stabilně léčeni nízkou dávkou kortikosteroidů
• Souběžná malignita nebo malignita do 3 let od zařazení do studie (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže). Výjimkou z tohoto pravidla jsou pacienti s dokumentovanými zárodečnými mutacemi v BRCA1 nebo 2, kteří mohou mít v minulosti rakovinu

• Kterákoli z následujících poruch nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo splňující mezní skóre ≥ 10 v PHQ-9 nebo mezní hodnota ≥ 15 ve škále nálady GAD-7, resp. pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)

  1. Pacienti s anamnézou nebo aktivními epizodami velké deprese, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, anamnézy sebevražedných pokusů nebo sebevražedných myšlenek (např. Riziko zranění nebo poškození ostatních) nebo pacienti s vážnými poruchami osobnosti (jak je definováno v DSM-IV) nejsou způsobilí. Poznámka: U pacientů, kteří jsou na začátku léčeni psychofarmaky, se dávka a schéma nesmí měnit během 6 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem.
  2. ≥ CTCAE v. 4.0 úzkost 3. stupně
• Pacienti souběžně užívající jiná schválená nebo zkoušená antineoplastika a/nebo chemoterapie nebo jakákoli kontinuální nebo intermitentní léčba terapeutickými činidly s nízkou molekulovou hmotností (kromě monoklonálních protilátek) v době ≤ 21 dnů před zařazením do této studie nebo kteří se z těchto účinků nezotabili taková terapie nebude vhodná.
• Radioterapie ≤ 28 dní před zařazením do této studie nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takové terapie v době zahájení screeningových postupů.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

• Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) Poznámka: ECHO/MUGA je vyžadováno pouze na začátku, pokud má pacient v anamnéze abnormální výsledky srdečních testů
  2. QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF
  3. Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  4. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  5. Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  6. Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  7. Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
  8. Symptomatická perikarditida

• Srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících;

  1. Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  3. Dokumentovaná kardiomyopatie
• Léčba léky prodlužujícími QT interval, o nichž je známo, že mají riziko vyvolání Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Chronická léčba steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Poznámka: Jsou povoleny místní aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární). Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednison 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí
• Jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval její účast v klinické studii (např. chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida atd.)
• Anamnéza nedodržování léčebného režimu
• Současná léčba léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Známá anamnéza infekce HIV (testování není povinné).
• Těhotná nebo kojící (kojící) žena
• Žena ve fertilním věku, která není ochotna dodržovat úplnou sexuální abstinenci nebo používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce v průběhu studie. Spolehlivá antikoncepce by měla být udržována po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku