Een Proof of Concept-studie om de lokale levering en werkzaamheid van Nanocort te bepalen (DELIVER)
Een Proof of Concept-studie om de lokale toediening en werkzaamheid te bepalen van intraveneus geïnjecteerde PEG-liposomale prednisolon-natriumfosfaat (Nanocort) in atherosclerotisch weefsel bij proefpersonen met perifere arterieziekte.
Een veelbelovende strategie om HVZ te verminderen, is om ontstekingen direct ter hoogte van de vaatwand aan te pakken. Een mogelijk nadeel van ontstekingsremmende strategieën heeft betrekking op de dunne lijn tussen het remmen van 'ongepaste' ontsteking versus het induceren van immunosuppressie. Een van de strategieën om systemische immunosuppressie te beperken, is te streven naar lokale afgifte en langdurige werkzaamheid en lage systemische belasting van het geneesmiddel door de verbinding in liposomen in te kapselen.
In liposomen ingekapselde geneesmiddelen richten zich efficiënt op laesies en accumuleren in veel grotere mate op gewenste interessegebieden. Lokale toediening en langdurige werkzaamheid kunnen dus zeer belangrijke hulpmiddelen zijn om het potentiële nadeel van ontstekingsremmende geneesmiddelen te overwinnen; namelijk een ongepaste immuunonderdrukking. In dit project willen de onderzoekers daarom de afgifte en superieure werkzaamheid van Nanocort evalueren in vergelijking met Prednison of placebo bij patiënten met perifere arteriële ziekte als gevolg van atherosclerose. Omdat deze patiënten een endarteriëctomie zullen ondergaan, zullen de onderzoekers in staat zijn om atherosclerotisch materiaal te verzamelen na toediening van het geneesmiddel en zo de lokale toediening te evalueren en de effecten van Nanocort te vergelijken met Prednison of Placebo.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Hart- en vaatziekten (CVD) zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in ontwikkelde landen. HVZ wordt voornamelijk veroorzaakt door atherosclerose, een systemische ziekte die wordt gekenmerkt door afzetting van lipiden in de subendotheliale ruimte met een daarmee gepaard gaande, lichte ontstekingsreactie. Tegenwoordig zijn de meeste therapeutische interventies gericht op het verlagen van HVZ tot nu toe gericht op het moduleren van lipideniveaus, ofwel het verlagen van LDLc of het verhogen van HDLc-niveaus. Toch zijn er sinds de introductie van statines 20 jaar geleden weinig doorbraken geweest in de behandeling van deze ziekte. Het recente falen van een krachtig HDL-verhogend medicijn, namelijk torcetrapib, heeft de noodzaak benadrukt om ook niet-lipidemodulerende doelen te overwegen.
Een veelbelovende strategie om HVZ te verminderen, is om ontstekingen direct ter hoogte van de vaatwand aan te pakken. Een mogelijk nadeel van ontstekingsremmende strategieën heeft betrekking op de dunne lijn tussen het remmen van 'ongepaste' ontsteking versus het induceren van immunosuppressie. Een van de strategieën om systemische immunosuppressie te beperken, is te streven naar lokale afgifte en langdurige werkzaamheid en lage systemische belasting van het geneesmiddel door de verbinding in liposomen in te kapselen.
In liposomen ingekapselde geneesmiddelen richten zich efficiënt op laesies en accumuleren in veel grotere mate op gewenste interessegebieden. Deze benadering wordt momenteel gebruikt voor de klinische behandeling van verschillende soorten kanker (liposomaal doxorubicine) en schimmelinfecties (liposomaal amfotericine-B). Liposomen voor andere toepassingen (reumatoïde artritis, taaislijmziekte, multiple sclerose en atherosclerose) worden preklinisch ontwikkeld of onderzocht in klinische studies.
Recente preklinische studies in diermodellen bevestigen dat liposomale glucocorticoïden de ontsteking van atherosclerotische plaques effectief verzwakken en verbeterde farmacokinetiek en biodistributie vertonen. Ook werd lokale afgifte door lokalisatie van liposomen op ontstekingsplaatsen en in lokale macrofagen aangetoond in diermodellen.
Bij mensen is het potentieel van PEG-liposomen om zich te richten op ontstekingsplaatsen aangetoond door beeldvorming van radioactieve liposomen. Het concept van lokale afgifte en (verlengde) werkzaamheid van liposomale corticosteroïden op de ontstekingsplaatsen, zoals atherosclerose, en op lokale macrofagen moet bij de mens echter nog worden bepaald.
Lokale toediening en langdurige werkzaamheid kunnen dus zeer belangrijke hulpmiddelen zijn om het potentiële nadeel van ontstekingsremmende geneesmiddelen te overwinnen; namelijk een ongepaste immuunonderdrukking. Om dit concept te bewijzen, moeten de onderzoekers de lokale afgifte en werkzaamheid op de plaats van ontsteking (atherosclerose) van intraveneus toegediende liposomale glucocorticoïden (Nanocort) evalueren in vergelijking met vrije glucocorticoïden (Prednison). Alleen door deze twee medicijnen te vergelijken, kunnen de onderzoekers de potentiële voordelen van nanogeneeskunde bewijzen als middel voor lokale medicijnafgifte. Dit kan grote gevolgen hebben voor toekomstige geneesmiddelenstrategieën voor hart- en vaatziekten.
In dit project willen de onderzoekers daarom de afgifte en superieure werkzaamheid van Nanocort evalueren in vergelijking met Prednison of placebo bij patiënten met perifere arteriële ziekte als gevolg van atherosclerose. Omdat deze patiënten een endarteriëctomie zullen ondergaan, zullen de onderzoekers in staat zijn om atherosclerotisch materiaal te verzamelen na toediening van het geneesmiddel en zo de lokale toediening te evalueren en de effecten van Nanocort te vergelijken met Prednison of Placebo.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1105AZ
- Werving
- AMC
-
Contact:
- F M van der Valk, MD
- Telefoonnummer: 0031 20 5668792
- E-mail: f.m.valkvander@amc.nl
-
Hoofdonderzoeker:
- E S Stroes, MD, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:
- Patiënten bij wie een endarteriëctomie is gepland vanwege perifere arteriële ziekte.
- Bij gebruik van een statine, op stabiele therapie gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening zonder bewijs van statine-intolerantie.
- Voor patiënten die angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers (ACE-I) of angiotensine-receptorblokkers (ARB's), niet-statine lipidenmodificerende therapie, thiazolidinedionen, inhalatiesteroïden of leukotrieenmodificerende middelen gebruiken, moet een stabiele dosis worden gebruikt voor minimaal 6 weken voor de nulmeting.
- Voor patiënten die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), cyclo-oxygenase-2-remmers (COXIB's) gebruiken, gebruik van een stabiele dosis gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de nulmeting.
Uitsluitingscriteria:
- Huidige medische geschiedenis van auto-immuunziekte/vasculitis, actieve ontstekingsziekten, bewezen of vermoede bacteriële infecties. Recente (<1 maand voorafgaand aan de screening) of aanhoudende ernstige infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist.
Recente of huidige behandeling met medicijnen die een significant effect kunnen hebben op plaque-ontsteking, inclusief maar niet beperkt tot:
- Steroïden gedurende minimaal 6 weken voorafgaand aan nulmeting en tijdens studie (met uitzondering van inhalatiesteroïden).
- Geneesmiddelen op biologische basis (anti-TNF (bijv. Infliximab), anti-IL-6-therapie (bijv. Tocilizumab) of anti-IL-1 (bijv. anakinra)) binnen 8 weken vóór het basisbezoek en tijdens het onderzoek
- Geen andere ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMRADS) binnen 6 weken na baseline en tijdens het onderzoek (zoals ciclosporine, azatioprine, enz.)
- Bekende systemische stoornis, zoals lever-, nier-, hematologische of endocriene ziekten, infecties of maligniteiten, of een klinisch significante medische aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren.
- Onderwerpen met een bekende ulcus ventriculi of duodeni.
- Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, zwanger zijn of proberen zwanger te worden.
- Geschiedenis van anafylaxie, anafylactoïde (lijkt op anafylaxie) reacties of ernstige allergische reacties.
- Geschiedenis van overgevoeligheid voor methylprednisolon of een bestanddeel van de formulering.
- Elke voorgeschiedenis van myopathie of een voorgeschiedenis van neuromusculaire aandoeningen (bijv. myasthenia gravis).
- Eventuele geplande vaccinaties.
- Onvermogen of onwil om te voldoen aan de protocolvereisten, of door de onderzoeker als ongeschikt beschouwd voor het onderzoek.
- De proefpersoon heeft een geplande hartoperatie, PCI of carotisstenting, of een grote niet-cardiale operatie gepland in de loop van de onderzoeksperiode of gedurende 14 dagen na de laatste behandeling.
- Huidige medische geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
- Proefpersonen mogen niet deelnemen aan het onderzoek als ze in de 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een onderzoeksgeneesmiddel hebben gebruikt.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Nanocort
Twee wekelijkse intraveneuze infusies van 144 mg Nanocort (PEG-liposomaal prednisolon-natriumfosfaat).
|
Twee wekelijkse intraveneuze infusies van 150 mg Nanocort (PEG-liposomaal prednisolon-natriumfosfaat).
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Methylprednisolon
Methylprednisolon-natriumsuccinaat 125 mg infuus.
|
Twee wekelijkse infusie iv methylprednisolonnatriumsuccinaat 125 mg infusie.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Zoutoplossing
Zoutoplossing (zelfde merk oplossing als gebruikt om Nanocort-injectie te verdunnen/bereiden)
|
Zoutoplossing (zelfde merk oplossing als gebruikt om Nanocort-injectie te verdunnen/bereiden)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Hoeveelheid PEG-liposomen in de atherosclerotische plaque en/of in atherosclerotische macrofagen zoals bepaald met een PEG-antilichaam kwantitatieve sandwich-ELISA.
Tijdsspanne: Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
Hoeveelheid PEG-liposomen in de atherosclerotische plaque en/of in atherosclerotische macrofagen zoals bepaald met een PEG-antilichaam kwantitatieve sandwich-ELISA.
|
Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verschillen tussen TNF-alfa-niveaus in het supernatant van geïsoleerde macrofagen uit het atherosclerotische weefsel zoals bepaald door kwantitatieve sandwich-ELISA
Tijdsspanne: Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
Verschillen tussen TNF-alfa-niveaus in het supernatant van geïsoleerde macrofagen uit het atherosclerotische weefsel zoals bepaald door kwantitatieve sandwich-ELISA
|
Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
|
Concentratie van corticosteroïden in plaque.
Tijdsspanne: Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
Verschillen in concentratie van corticosteroïden in atherosclerotische plaque tussen 3 groepen.
|
Deelname patiënt: maximaal 12 dagen (infuus 1 op dag-10 (+/-2 dagen), infuus 2 op dag-3, operatie en staalafname op dag 0) Gegevensbeoordeling: gemiddeld 4 maanden.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: E S Stroes, MD PhD, AIDS Malignancy Consortium
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Arteriosclerose
- Arteriële occlusieve ziekten
- Atherosclerose
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Ontstekingsremmende middelen
- Antineoplastische middelen
- Anti-emetica
- Gastro-intestinale middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Neuroprotectieve middelen
- Beschermende middelen
- Prednisolon
- Methylprednisolonacetaat
- Methylprednisolon
- Methylprednisolon hemisuccinaat
- Prednisolon acetaat
- Prednisolon hemisuccinaat
- Prednisolon fosfaat
Andere studie-ID-nummers
- NL39717.018.12
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .