En Proof of Concept-undersøgelse for at bestemme den lokale levering og effektivitet af Nanocort (DELIVER)

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den førende årsag til sygelighed og dødelighed i udviklede lande. CVD er primært forårsaget af aterosklerose, en systemisk sygdom karakteriseret ved lipidaflejring i det subendoteliale rum med en samtidig lavgradig inflammatorisk reaktion. I dag har de fleste terapeutiske interventioner rettet mod at sænke CVD hidtil fokuseret på at modulere lipidniveauer, enten at sænke LDLc eller øge HDLc-niveauer. Men siden introduktionen af ​​statiner for 20 år siden, har der været få gennembrud i behandlingen af ​​denne sygdom. Faktisk har den nylige fiasko af et potent HDL-forøgende lægemiddel, dvs. torcetrapib, understreget behovet for også at overveje ikke-lipidmodulerende mål.

En lovende strategi til at reducere CVD er direkte at målrette inflammation på niveauet af karvæggen. En potentiel ulempe ved antiinflammatoriske strategier vedrører den tynde grænse mellem hæmning af 'upassende' inflammation versus inducering af immunundertrykkelse. En af strategierne til at begrænse systemisk immunsuppression er at stræbe efter lokal levering og forlænget effektivitet og lav systemisk belastning af lægemidlet ved at indkapsle forbindelsen i liposomer.

Liposom-indkapslede lægemidler retter sig effektivt mod læsioner og akkumuleres i meget højere grad på ønskede områder af interesse. Denne tilgang bruges i øjeblikket til den kliniske behandling af forskellige typer cancer (liposomal doxorubicin) og svampeinfektioner (liposomal amphotericin-B). Liposomer til andre anvendelser (reumatoid arthritis, cystisk fibrose, multipel sklerose og åreforkalkning) er ved at blive præ-klinisk udviklet eller undersøgt i kliniske forsøg.

Nylige prækliniske undersøgelser i dyremodeller bekræfter, at liposomale glukokortikoider effektivt dæmper aterosklerotisk plakbetændelse og udviser forbedret farmakokinetik og biofordeling. Lokal levering gennem lokalisering af liposomer på inflammatoriske steder og i lokale makrofager blev også påvist i dyremodeller.

Hos mennesker er potentialet for PEG-liposomer til at målrette mod inflammatoriske steder blevet vist ved billeddannelse af radioaktive liposomer. Konceptet med lokal levering og (langvarig) effektivitet af liposomale kortikosteroider på de inflammatoriske steder, såsom aterosklerose, og ved lokale makrofager er imidlertid endnu ikke fastlagt hos mennesker.

Lokal levering og forlænget effektivitet kan således være meget vigtige værktøjer til at overvinde den potentielle ulempe, antiinflammatoriske lægemidler; nemlig en uhensigtsmæssig immunsuppression. For at bevise dette koncept er efterforskerne nødt til at evaluere den lokale levering og effektivitet på stedet for inflammation (aterosklerose) af intravenøst ​​administrerede liposomale glukokortikoider (Nanocort) sammenlignet med frie glukokortikoider (Prednison). Kun ved at sammenligne disse to lægemidler kan efterforskerne bevise de potentielle fordele ved nanomedicin som et middel til lokal lægemiddellevering. Dette kan få store konsekvenser i fremtidige lægemiddelstrategier for hjerte-kar-sygdomme.

I dette projekt sigter efterforskerne derfor på at evaluere leveringen og overlegen effektivitet af Nanocort over Prednison eller placebo hos patienter med perifer arteriesygdom på grund af aterosklerose. Fordi disse patienter vil gennemgå en endarteriektomi, vil efterforskerne være i stand til at indsamle aterosklerotisk materiale efter lægemiddeladministration og dermed evaluere den lokale levering og sammenligne virkningerne af Nanocort med Prednison eller Placebo.