Um estudo de prova de conceito para determinar a entrega local e a eficácia do Nanocort (DELIVER)

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos. A DCV é causada principalmente pela aterosclerose, uma doença sistêmica caracterizada pela deposição de lipídios no espaço subendotelial com uma reação inflamatória concomitante de baixo grau. Atualmente, a maioria das intervenções terapêuticas voltadas para a redução das DCV tem como foco, até o momento, a modulação dos níveis lipídicos, seja diminuindo o LDLc ou aumentando os níveis de HDLc. No entanto, desde a introdução das estatinas há 20 anos, houve poucos avanços no tratamento desta doença. De fato, a falha recente de um potente fármaco que aumenta o HDL, ou seja, o torcetrapib, enfatizou a necessidade de considerar também alvos moduladores não lipídicos.

Uma estratégia promissora para reduzir a DCV é direcionar diretamente a inflamação ao nível da parede do vaso. Uma desvantagem potencial das estratégias anti-inflamatórias refere-se à linha tênue entre inibir a inflamação "inapropriada" e induzir a imunossupressão. Uma das estratégias para limitar a imunossupressão sistêmica é buscar a entrega local e eficácia prolongada e baixa carga sistêmica da droga encapsulando o composto em lipossomas.

As drogas encapsuladas em lipossomas visam eficientemente as lesões e se acumulam em uma extensão muito maior nas áreas de interesse desejadas. Esta abordagem é atualmente utilizada para o tratamento clínico de diferentes tipos de câncer (doxorrubicina lipossomal) e infecções fúngicas (anfotericina-B lipossomal). Lipossomas para outras aplicações (artrite reumatóide, fibrose cística, esclerose múltipla e aterosclerose) estão sendo desenvolvidos pré-clinicamente ou investigados em ensaios clínicos.

Estudos pré-clínicos recentes em modelos animais corroboram que os glicocorticóides lipossomais atenuam efetivamente a inflamação da placa aterosclerótica e exibem melhor farmacocinética e biodistribuição. Além disso, a entrega local através da localização de lipossomas em locais inflamatórios e em macrófagos locais foi demonstrada em modelos animais.

Em humanos, o potencial dos lipossomas PEG para atingir locais inflamatórios foi demonstrado por imagens de lipossomas radioativos. No entanto, o conceito de entrega local e eficácia (prolongada) de corticosteróides lipossomais nos locais inflamatórios, como aterosclerose, e em macrófagos locais ainda precisam ser determinados em humanos.

Assim, a administração local e a eficácia prolongada podem ser ferramentas muito importantes para superar a potencial desvantagem dos anti-inflamatórios; ou seja, uma imunossupressão inadequada. Para provar este conceito, os investigadores precisam avaliar a entrega local e eficácia no local da inflamação (aterosclerose) de glicocorticóides lipossomais administrados por via intravenosa (Nanocort) em comparação com glicocorticóides livres (Prednison). Somente comparando essas duas drogas, os pesquisadores podem provar os benefícios potenciais da nanomedicina como veículo para entrega local de drogas. Isso pode ter grandes implicações em futuras estratégias de medicamentos para doenças cardiovasculares.

No presente projeto, os investigadores visam, portanto, avaliar a entrega e eficácia superior de Nanocort sobre Prednison ou placebo em pacientes com doença arterial periférica devido a aterosclerose. Como esses pacientes serão submetidos a uma endarteriectomia, os investigadores poderão coletar material aterosclerótico após a administração do medicamento e, assim, avaliar a entrega local e comparar os efeitos do Nanocort com Prednison ou Placebo.