Eine Proof-of-Concept-Studie zur Bestimmung der lokalen Abgabe und Wirksamkeit von Nanocort (DELIVER)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität in Industrienationen. CVD wird hauptsächlich durch Atherosklerose verursacht, eine systemische Erkrankung, die durch Lipidablagerung im subendothelialen Raum mit einer begleitenden, geringgradigen Entzündungsreaktion gekennzeichnet ist. Heutzutage konzentrierten sich die meisten therapeutischen Interventionen, die darauf abzielen, CVD zu senken, bisher auf die Modulation der Lipidspiegel, entweder die Senkung von LDLc oder die Erhöhung der HDLc-Spiegel. Doch seit der Einführung von Statinen vor 20 Jahren gab es nur wenige Durchbrüche in der Behandlung dieser Krankheit. Tatsächlich hat das kürzliche Scheitern eines potenten HDL-erhöhenden Medikaments, nämlich Torcetrapib, die Notwendigkeit unterstrichen, auch nicht-lipidmodulierende Ziele in Betracht zu ziehen.

Eine vielversprechende Strategie zur Reduzierung von CVD besteht darin, Entzündungen direkt auf der Ebene der Gefäßwand zu bekämpfen. Ein möglicher Nachteil entzündungshemmender Strategien liegt in der dünnen Linie zwischen der Hemmung einer „unangemessenen“ Entzündung und der Induktion einer Immunsuppression. Eine der Strategien zur Begrenzung der systemischen Immunsuppression ist das Streben nach lokaler Abgabe und verlängerter Wirksamkeit und geringer systemischer Belastung des Arzneimittels durch Einkapseln der Verbindung in Liposomen.

In Liposomen eingekapselte Wirkstoffe zielen effizient auf Läsionen ab und reichern sich in einem viel höheren Ausmaß an gewünschten interessierenden Bereichen an. Dieser Ansatz wird derzeit für die klinische Behandlung verschiedener Krebsarten (liposomales Doxorubicin) und Pilzinfektionen (liposomales Amphotericin-B) verwendet. Liposomen für andere Anwendungen (rheumatoide Arthritis, Mukoviszidose, Multiple Sklerose und Atherosklerose) werden präklinisch entwickelt oder in klinischen Studien untersucht.

Kürzlich durchgeführte vorklinische Studien in Tiermodellen bestätigen, dass liposomale Glukokortikoide die atherosklerotische Plaqueentzündung wirksam abschwächen und eine verbesserte Pharmakokinetik und Bioverteilung aufweisen. Außerdem wurde in Tiermodellen eine lokale Abgabe durch Lokalisierung von Liposomen an Entzündungsstellen und in lokalen Makrophagen demonstriert.

Beim Menschen wurde das Potenzial von PEG-Liposomen, auf entzündliche Stellen abzuzielen, durch Abbildung radioaktiver Liposomen gezeigt. Das Konzept der lokalen Abgabe und (verlängerten) Wirksamkeit von liposomalen Kortikosteroiden an den Entzündungsorten, wie z. B. Atherosklerose, und an lokalen Makrophagen muss beim Menschen jedoch noch bestimmt werden.

Daher können die lokale Verabreichung und verlängerte Wirksamkeit sehr wichtige Werkzeuge sein, um die potenziellen Nachteile von entzündungshemmenden Arzneimitteln zu überwinden; nämlich eine unangemessene Immunsuppression. Um dieses Konzept zu prüfen, müssen die Forscher die lokale Abgabe und Wirksamkeit von intravenös verabreichten liposomalen Glukokortikoiden (Nanocort) im Vergleich zu freien Glukokortikoiden (Prednison) am Ort der Entzündung (Atherosklerose) bewerten. Nur durch den Vergleich dieser beiden Medikamente können die Forscher die potenziellen Vorteile der Nanomedizin als Vehikel für die lokale Arzneimittelabgabe nachweisen. Dies kann erhebliche Auswirkungen auf zukünftige Arzneimittelstrategien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

Im vorliegenden Projekt zielen die Forscher daher darauf ab, die Abgabe und überlegene Wirksamkeit von Nanocort gegenüber Prednison oder Placebo bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit aufgrund von Atherosklerose zu bewerten. Da diese Patienten einer Endarteriektomie unterzogen werden, können die Prüfärzte nach der Verabreichung des Arzneimittels atherosklerotisches Material sammeln und so die lokale Freisetzung bewerten und die Wirkungen von Nanocort mit Prednison oder Placebo vergleichen.