Langdurige werkzaamheidsstudie van natriumkanaalblokker bij LQT3-patiënten

Lang QT-syndroom (LQTS) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door verlenging van het QT-interval in het elektrocardiogram (ECG) en een neiging tot torsade de pointes ventriculaire tachycardie die vaak leidt tot syncope, hartstilstand of plotselinge dood, meestal bij jonge verder gezonde personen. Het lange-QT-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties van voornamelijk kalium- en natriumionkanaalgenen of kanaalgerelateerde eiwitten. De meest voorkomende soorten LQTS beïnvloeden: het langzame vertraagde gelijkrichter kaliumrepolarisatiekanaal (KCNQ1; LQT1) wat resulteert in een vermindering van de IKs-stroom; het snelle vertraagde rectificerende kaliumrepolarisatiekanaal (KCNH2; LQT2) resulterend in een vermindering van de IKr-stroom; en het natriumkanaal (SCN5A; LQT3) resulterend in een toename van late INa-stroom. Onder positief gegenotypeerde patiënten zijn LQT1 en LQT2 goed voor ongeveer 90% van de LQTS-gevallen, terwijl LQT3 goed is voor ongeveer 5% tot 8% van de gevallen. LQT3-patiënten vormen een uitdagend cohort van patiënten. In tegenstelling tot patiënten met de LQT1- en LQT2-vorm van deze aandoening, hebben de LQT3-patiënten een hoge dodelijkheid van cardiale gebeurtenissen, waarbij 1 op de 5 patiënten plotseling sterft tijdens hun eerste syncopale of aritmische gebeurtenis. In de kindertijd (leeftijd 0-18) bleek LQT3 in de analyse van 1.404 patiënten geassocieerd te zijn met een significant hoger risico op afgebroken hartstilstand of overlijden dan LQT1 en LQT2. Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij LQTS-patiënten na de leeftijd van 40 jaar, bij wie LQT3-patiënten het grootste risico lopen. Optimale therapie bij LQT3-patiënten blijft controversieel. Er zijn gegevens die aantonen dat natriumstroomblokkers, waaronder mexiletine en flecaïnide, de QTc-duur verkorten bij LQT3-patiënten. Ranolazine is een selectieve late natriumstroomremmer waarvan ook is aangetoond dat het QTc verlaagt bij DKPQ-mutatie- en D1790G-mutatiepatiënten. Gegevens over de werkzaamheid van ranolazine op lange termijn zijn echter beperkt.

Deze enkelblinde studie evalueerde de langetermijneffecten van ranolazine op de QTc-duur bij LQT3-patiënten met verschillende LQT3-mutaties. Geregistreerde proefpersonen worden gedurende 1 maand behandeld met overeenkomende placebo en daarna gedurende 5 maanden met ranolazine met ECG geregistreerd bij baseline, 1, 2 en 6 maanden follow-up.