Preventief effect van een probiotische tablet op de mondgezondheid bij kleuters

Achtergrond Ondanks de algemene afname van tandcariës, is cariës in de vroege kinderjaren (ECC) nog steeds een ernstig wereldwijd probleem met sociale en gedragsgradiënten [1, 2]. De ziekte is multifactorieel, maar de belangrijkste gebeurtenis is een pH-geïnduceerde stress in de orale omgeving die resulteert in verminderde diversiteit van de orale biofilm [3]. De biofilm past zich eenvoudigweg aan deze situatie aan met een overmatige groei van met cariës geassocieerde zure stammen ten behoeve van gunstige en gezondheidsbevorderende bacteriën. Daarom is de toevoeging van probiotische bacteriën voorgesteld als een nieuwe benadering om de mondgezondheid te behouden als aanvulling op de bestaande evidence-based methoden [4, 5]. Eerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat een dagelijkse inname van van lactobacilli afgeleide zuivelproducten de incidentie van cariës kan verminderen, de algemene gezondheid kan verbeteren en het gebruik van antibiotica bij kleuters kan verminderen [6, 7, 8]. Verdere studies over het probiotische concept zijn echter nodig; alle kinderen drinken geen melk en er zijn tot nu toe geen onderzoeken naar kindercariës uitgevoerd met niet-zuivelproducten en streptokokkenstammen.

Doelstellingen Het doel van dit project is het evalueren van het effect van dagelijkse toediening van kauwtabletten met probiotische bacteriën (Probiora3) op de hoeveelheid tandplak, de gezondheid van het tandvlees en de incidentie van cariës bij kleuters. Daarnaast zal informatie over de algemene gezondheid worden verzameld. De nulhypothese is dat de mondgezondheid niet zal verschillen van kleuters met een vergelijkbare inname van placebotabletten. Een bijkomend doel is het monitoren van de microbiële samenstelling in speekselmonsters bij baseline en tijdens de interventie.

Studieopzet De onderzoeksopzet is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met twee parallelle armen. De duur is 12 maanden. Toewijzing aan interventie- en controlegroep vindt plaats door computergestuurde randomisatie in groep A of B.

Materiaal De onderzoeksgroep zal worden geworven onder de 2-jarige kinderen die regelmatige patiënten zijn van de openbare tandheelkundige kliniek in Rosengård, Malmö, Zweden. De kliniek is gelegen in een multicultureel voorstedelijk gebied met een lage socio-economie. Het aandeel immigranten is hoog in het gebied, de meerderheid Arabisch sprekend. De inclusiecriteria zijn i) een onberispelijke algemene gezondheid, ii) geen gaatjes of ernstige tandheelkundige aandoeningen, en iii) niet geestelijk of lichamelijk gehandicapt. Kinderen die niet meewerken of tandheelkundig onderzoek geheel afwijzen, worden uitgesloten. De kinderen worden achtereenvolgens ingeschreven na ondertekende geïnformeerde toestemming (mondeling en schriftelijk) door hun ouders en worden toegewezen aan de test- of de controlegroep door middel van vooraf genummerde enveloppen die door een computerprogramma worden gegenereerd. Wanneer een nieuwe patiënt het onderzoek binnenkomt, neemt de clinicus de volgende genummerde envelop en wijst de patiënt toe aan groep A of B. Het protocol is onderworpen aan de regionale ethische commissie en is goedgekeurd.

Powerberekening Een powerberekening van de klinische scores met alfa ingesteld op 0,05 en bèta = 0,2 schat dat er 85 proefpersonen in elke arm nodig zijn om een ​​verschil van 30% tussen de behandelingsgroepen met betrekking tot de klinische scores te onthullen (Fleiss Statistical Methods for rates and Verhoudingen, 2e editie, John Wiley and Sons New York 1981). Vanwege verwachte verhuizingen en het niet naleven van het protocol wordt gestreefd naar minimaal 220 en maximaal 250 kinderen.

Interventie en duur Alle gezinnen krijgen voorafgaand aan de nulmeting uitgebreide versterking van de mondgezondheidsboodschap door hun mondhygiënist. De focus zal liggen op dagelijks gesuperviseerd poetsen met fluoridetandpasta. Bij het basisonderzoek worden plaque-index, bloeding na het poetsen en cariës gescoord op speciale formulieren voor optische aflezing. Gegevens over lopende medicatie enz. worden uit de tandheelkundige dossiers gehaald. Daarnaast wordt een cariësrisicobeoordeling uitgevoerd met behulp van een computerprogramma (Cariogram) volgens Stecksén-Blicks et al. 2007 [8]. De ouders van de kinderen in de testgroep (groep A) krijgen de instructie om hun kinderen gedurende 12 maanden eenmaal daags één tablet EvoraKids® te geven, bij voorkeur na het poetsen. De ouders van de kinderen in de controlegroep (groep B) krijgen dezelfde instructies voor de inname van tabletten zonder levende probiotische bacteriën. De groepsopdracht zal zowel voor de ouders als voor de onderzoekers onbekend zijn en pas bekend worden gemaakt na de statistische berekeningen. De toewijzingsverberging wordt bewaard door de fabrikant. Alle ouders worden aangemoedigd om al hun gebruikelijke routines voor mondhygiëne vast te houden en gedurende de onderzoeksperiode tandpasta met fluoride te gebruiken.

De testtabletten bevatten Probiora3, een handelsmerk voor drie probiotische streptokokkenstammen (S. uberis KJ2, S. oralis KJ3 en S. rattus JH145) in een concentratie van 3x108 CFU. De tabletten zijn gezoet met erythritrol, een tandvriendelijke polyol (voor voedingsfeiten, zie bijlage B). De kauwtabletten (test en placebo), identiek qua smaak en uiterlijk, worden door de fabrikant (Oragenics, USA) geleverd in verpakkingen gescheiden door de letter "A" of "B". De deelnemende gezinnen krijgen dan tablets voor drie maanden gebruik en de naleving wordt bij elke follow-up gecontroleerd en geregistreerd. Ouders zullen worden geïnstrueerd om waargenomen bijwerkingen of bijwerkingen onmiddellijk aan het tandheelkundig personeel te melden en de intake te stoppen.

Klinische onderzoeken

Klinische onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij baseline en na 6 en 12 maanden. De gezinnen worden om de drie maanden gecontacteerd voor interviews en levering van studieproducten. De onderzoeken en scoren worden visueel en tactiel uitgevoerd door twee goed opgeleide en gekalibreerde mondhygiënisten in de tandheelkundige kliniek. Bij aanvang zal informatie over de routines voor mondhygiëne in huis, het gebruik van babyflessen en de gebruikelijke inname van zoete voeding worden verzameld door middel van een vragenlijst van 10 vragen. De volgende eindpunten worden gescoord:

Primaire uitkomstmaten:

• zichtbare plaque-index (VPI)
• prevalentie van tandvleesontsteking (bloeding na poetsen, BAB)
• prevalentie van cariës (gecaviteerde laesies en witte vleklaesies)

Secundaire uitkomstmaten:

• aantal bovenste of onderste luchtweginfecties
• aantal otitis media
• aantal dagen met diarree
• doktersbezoeken
• voorschrijven van antibiotica
• incidentie van allergie, astma of eczeem

Gedetailleerde methodologie Zichtbare plaque-index (VPI): Aanwezigheid of afwezigheid van tandplak langs de tandvleesrand van de bovenste snijtanden en hoektanden Bloeding na het poetsen (BAB): Aanwezigheid/afwezigheid van bloeding na voorzichtig poetsen met een zachte tandenborstel Aanwezigheid van cariës: Cavitatie en niet-gecaviteerde laesies worden geregistreerd in alle tanden volgens het criterium van de Openbare Tandheelkundige Dienst en uitgedrukt als dmft en dmfs

De secundaire eindpunten worden om de zes maanden gescoord via telefoongesprekken met de ouders en op basis van ouderlogboeken.

Klinische bemonstering Om de orale microbiota in de 2 studiegroepen in de loop van het onderzoek te monitoren, zullen speekselmonsters worden verzameld bij baseline (vóór de interventie) en bij de follow-ups na 6 en 12 maanden volgens Barfod en collega's [ 9]. Een wattenstaafje wordt door de ouders in de mond van hun kind geplaatst onder toezicht van het klinisch personeel. Na het weken wordt de knop overgebracht naar een kleine plastic buis, gemarkeerd met het studienummer van de patiënt, en onmiddellijk ingevroren en opgeslagen. Na volledige afronding van de proef worden alle monsters op kosten van de fabrikant verzonden naar Oragenics, FL, VS voor verdere behandeling en verwerking. De lopende kosten voor de klinische staalnames worden gedekt door een aparte overeenkomst.

Statistische methoden Alle gegevens worden verwerkt met de IBM-SPSS-software (versie 19.0, Chicago IL, VS). De categorische gegevens worden onderworpen aan chikwadraattoetsen. Continue metingen worden berekend met behulp van niet-parametrische testen. De incidentie van cariës wordt berekend als het verschil in dmfs/dmft tussen follow-up en baseline. Vergelijkingen worden uitgevoerd tussen de onderzoeksgroepen bij aanvang en bij de follow-ups. De verhulling van de groep wordt pas onthuld na de statistische berekeningen. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Resultatenrapportage De nulhypothese wordt verworpen of geaccepteerd. De bevindingen zullen zonder onnodige vertraging worden gerapporteerd op een internationaal congres en ter publicatie worden voorgelegd aan een geschikt collegiaal getoetst wetenschappelijk tijdschrift. De leveranciers krijgen de mogelijkheid om het manuscript te lezen en te becommentariëren voordat het wordt ingediend.

Ethische overwegingen Er zijn geen neven- of nadelige effecten te voorzien in verband met de ingreep. Alle patiënten worden tijdens en na het project begeleid door tandartsen of speciaal opgeleide mondhygiënisten volgens "best clinical practice". Een snelle ontwikkeling van cariës zal worden beheerst door niet-operatieve en operatieve behandeling, ongeacht de groep. Alle behandelingen worden uitgevoerd zonder kosten voor de families. De tablets worden gratis uitgedeeld. Alle bijwerkingen die verband houden met de geleverde behandeling worden geregistreerd op een bijwerkingenformulier. Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki over experimenten met mensen.