Toevoeging van Vorinostat aan Azacitidine bij MDS met een hoger risico, een aanvullende fase II-studie bij patiënten met azacitidinefalen (GFM-AZA-VOR)
Toevoeging van Suberoylanilide Hydroxamic Acid (Vorinostat) aan Azacitidine bij patiënten met een hoger risico op myelodysplastische syndromen (MDS): een fase II add-on studie bij patiënten met azacitidinefalen.
Azacytidine (AZA) is de huidige zorgstandaard voor eerstelijnspatiënten die worden behandeld met MDS met een hoog risico en is klinisch actief bij alle soorten MDS, maar 50% van de patiënten zal nooit reageren. Vorinostat is een oraal verkrijgbare HDAC-remmer met klinische activiteit bij MDS en bewezen in vitro synergie met AZA. Patiënten die vooraf zijn behandeld met een combinatie van deze middelen hebben meer reacties laten zien op basis van fase I/II-gegevens. In de huidige studie zullen we de combinatie van deze twee geneesmiddelen gebruiken om te proberen een synergetisch effect te creëren en een respons te genereren voor patiënten bij wie de behandeling na AZA mislukte.
Alle in aanmerking komende patiënten zullen worden behandeld met Azacitidine en oraal vorinostat gedurende 6 cycli van 28 dagen. Ontwerp ontwerpen
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen vorinostat oraal toegediend krijgen in een dosering van 300 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, zoals weergegeven in tabel 1.1. AZA zal 75 mg/m2/dag x 7 achtereenvolgende dagen subcutaan worden toegediend of de maximaal getolereerde dosis als een dosisverlaging van AZA nodig was voordat het onderzoek werd gestart met een minimale dosis van 50 mg/m2/dag gedurende 7 achtereenvolgende dagen.
Elke cyclus duurt 28 dagen, waarbij AZA begint op dag 1 van elke cyclus en vorinostat begint op dag 3.
Patiënten krijgen 6 cycli tenzij progressie is gedocumenteerd. Patiënten met een volledige remissie (CR), gedeeltelijke remissie (PR) of hematologische verbetering (HI) zullen worden behandeld tot progressie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Angers, Frankrijk, 49033
- CHU d'Angers
-
Annecy, Frankrijk, 74374
- CH Annecy
-
Avignon, Frankrijk, 84000
- Hôpital Avignon
-
Bayonne, Frankrijk, 64100
- Centre Hospitalier de la Côte Basque
-
Bobigny, Frankrijk, 93009
- Hôpital Avicenne
-
Grenoble, Frankrijk, 38043
- CHU de Grenoble
-
Le mans, Frankrijk, 72037
- CH Le Mans
-
Lyon, Frankrijk, 69495
- CH Lyon sud
-
Marseille, Frankrijk, 13273
- IPC-Unité d'Hématologie 3
-
Nantes, Frankrijk, 44093
- CHU Nantes
-
Nice, Frankrijk, 06202
- Hôpital Archet1
-
Nimes, Frankrijk, 30029
- GHU Caremeau
-
Paris, Frankrijk, 75010
- Hôpital Saint Louis
-
Paris, Frankrijk, 75475
- Hôpital Saint-Louis
-
Paris, Frankrijk, 75679
- Hopital Cochin-Hematology
-
Paris, Frankrijk, 75475
- Hopital Saint Louis - AP-HP, Hematology Dpt
-
Perpignan, Frankrijk, 66046
- Centre Hospitalier Joffre
-
Pessac, Frankrijk, 33604
- CHU de Haut-Lévèque
-
Rouen, Frankrijk, 76038
- Centre Henri Becquerel
-
Toulouse, Frankrijk, 31059
- Hôpital PURPAN, Service d'Hématologie Clinique
-
Toulouse, Frankrijk, 31059
- Hopital Purpan-Medecine interne
-
Tours, Frankrijk, 37044
- CHU Bretonneau
-
Valence, Frankrijk, 26953
- CH de Valence
-
Vandœuvre-lès-Nancy, Frankrijk, 54511
- CHU Brabois
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Myelodysplastisch syndroom (WHO en FAB geclassificeerd) inclusief: RA, RARS, RCMD, RCMD-RS RAEB, RAEB-t en CMML met WBC < 13000/mm3)
- IPSS-score 1,5 of hoger (IPSS intermediate-2 en high risk categorieën) aan het begin van azacitidine,
- Afwezigheid van respons (CR, PR, merg CR of HI volgens IWG 2006) na minimaal 6 cycli azacitidine monotherapie bij 75 mg/m²/d gedurende 7 dagen per cyclus. Patiënten met een eerdere dosisverlaging van AZA kunnen in aanmerking komen als de maximaal getolereerde dosis gelijk was aan of hoger was dan 350 mg/m2/cyclus (d.w.z. 50 mg/m²/dag gedurende 7 dagen of 75 mg/m²/dag gedurende 5 dagen).
- Leeftijd meer of gelijk naar 18 jaar
- ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (vgl. Bijlage 2);
- De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden
Nier Serumcreatinine of berekende creatinineklaringa < 2 mg/dl OF ≥ 60 ml/min voor patiënten met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN Lever
Serum totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels ≥ 2 mg/dl.
ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 keer ULN Alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN Indien > 2,5 x ULN, dan moet de leverfractie ≤ 2,5 x ULN zijn a De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.
- Het is bekend dat de patiënt niet refractair is voor bloedplaatjestransfusies.
- Patiënt kwam niet in aanmerking voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie op het moment van opname in het onderzoek
- Naleving van het studiebezoekschema;
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten:
Akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie zonder onderbreking gedurende het onderzoek en gedurende nog eens 3 maanden na het einde van de behandeling;
- Mannen moeten: akkoord gaan om niet zwanger te worden tijdens de behandeling en om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode (inclusief periodes van dosisverlaging of tijdelijke stopzetting) en gedurende nog eens 3 maanden na het einde van de behandeling als hun partner zwanger kan worden.
Ga ermee akkoord om meer te weten te komen over de procedures voor het bewaren van sperma.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt was eerder behandeld met een HDAC-remmer (bijv. depsipeptide of NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781, enz.). Patiënten die middelen met een HDAC-remmerachtige activiteit hebben gekregen, zoals valproïnezuur, als antitumortherapie, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek. Patiënten die dergelijke verbindingen hebben gekregen voor andere indicaties, b.v. valproïnezuur voor epilepsie, kan zich inschrijven na een wash-outperiode van 30 dagen.
- Ernstige infectie of een andere ongecontroleerde ernstige aandoening.
- De laatste dosis AZA werd meer dan 3 maanden voor aanvang van het onderzoek gegeven.
- Patiënt is al ingeschreven in een ander therapeutisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel
- HIV-infectie of actieve hepatitis B of C.
- Patiënt heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van vorinostat of azacitidine.
- Actieve kanker, of kanker in het jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, anders dan basaalcelcarcinoom of carcinoom in situ van de cervix of borst.
- Minder dan 30 dagen na eerdere behandeling met groeifactoren (EPO, G-CSF) of niet-cytotoxische middelen (waaronder laaggedoseerde orale chemotherapie); bij voorafgaande behandeling met cytotoxische of demethylerende middelen is een tussenpoos van 3 maanden vereist;
- Patiënt gebruikt systemische steroïden die niet zijn gestabiliseerd tot het equivalent van ≤ 10 mg/dag prednison gedurende de 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
- Patiënten met klinisch bewijs van CZS-leukemie.
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale operaties of andere procedures die de absorptie of inslikken van de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verstoren.
- Vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden, of die momenteel borstvoeding geven
- Patiënt komt in aanmerking voor allotransplantatie op het moment van opname.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Azacitidine en oraal vorinostat
Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen vorinostat oraal toegediend krijgen in een dosering van 300 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen. AZA zal 75 mg/m2/dag x 7 achtereenvolgende dagen subcutaan worden toegediend of de maximaal getolereerde dosis als een dosisverlaging van AZA nodig was voordat het onderzoek werd gestart met een minimale dosis van 50 mg/m2/dag gedurende 7 achtereenvolgende dagen. Elke cyclus duurt 28 dagen, waarbij AZA begint op dag 1 van elke cyclus en vorinostat begint op dag 3. |
Bij patiënten die na zes cycli nog steeds reageren, zullen de medicijnen worden voortgezet en zal de follow-up tot overlijden of onaanvaardbare tolerantie bij alle patiënten worden voortgezet.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Alle in aanmerking komende patiënten zullen worden behandeld met Azacitidine en oraal vorinostat gedurende 6 cycli van 28 dagen. Het responspercentage (CR, PR, HI of merg-CR) wordt na zes cycli geëvalueerd, volgens IWG 2006. Bij patiënten die na zes cycli nog steeds reageren, zullen de medicijnen worden voortgezet en zal de follow-up tot overlijden of onaanvaardbare tolerantie bij alle patiënten worden voortgezet. Volledige respons (CR): beenmerg: minder dan 5% myeloblasten met perifeer bloed: HI-responsen). Gedeeltelijke remissie (RP): Beenmergontploffing daalde met ten minste 50% maar nog steeds meer dan 5% met Perifeer bloed: HI-responsen). Merg CR: Beenmerg: maximaal 5% myeloblasten en afname met ten minste 50% ten opzichte van voorbehandeling HI (hematologische verbetering)
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Thomas Prebet, MD, Unité d'Hématologie-Institut Paoli Calmettes,Marseille
- Studie directeur: Pierre Fenaux, MD, Hôpital Saint Louis, hematology
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Neoplasmata
- Ziekte
- Beenmergziekten
- Hematologische ziekten
- Voorstadia van kanker
- Syndroom
- Myelodysplastische syndromen
- Preleukemie
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Histondeacetylaseremmers
- Azacitidine
- Vorinostaat
Andere studie-ID-nummers
- GFM-Aza-Vor 2012-001401-25
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .