Добавление вориностата к азацитидину при МДС высокого риска, дополнительное исследование фазы II у пациентов с неэффективностью азацитидина (GFM-AZA-VOR)

Критерии включения:

• Миелодиспластический синдром (по классификации ВОЗ и FAB), в том числе: РА, РАРС, РКМД, РКМД-РС, РАИБ, РАИБ-t и ХММЛ с лейкоцитами < 13000/мм3)
• 1,5 балла IPSS или выше (категории промежуточного-2 и высокого риска по IPSS) в начале лечения азацитидином,
• Отсутствие ответа (CR, PR, CR костного мозга или HI в соответствии с IWG 2006) после минимум 6 циклов азацитидина в дозе 75 мг/м²/сут в течение 7 дней на цикл. Пациенты с предыдущим снижением дозы AZA могут иметь право на участие, если максимально переносимая доза была равна или выше 350 мг/м2/цикл (т.е. 50 мг/м²/сут в течение 7 дней или 75 мг/м²/сут в течение 5 дней).
• Возраст больше или равен 18 годам
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (см. приложение 2);
• У пациента должна быть адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели.

Почечный креатинин сыворотки или рассчитанный клиренс креатининаa < 2 мг/дл ИЛИ ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения Печень

Общий билирубин в сыворотке ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина ≥ 2 мг/дл.

АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 раза выше ВГН Щелочная фосфатаза ≤ 5 X ВГН Если > 2,5 X ВГН, то фракция печени должна быть ≤ 2,5 X ВГН a Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

• Известно, что пациент не рефрактерен к переливанию тромбоцитов.
• Пациент не имеет права на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток на момент включения в исследование.
• Соблюдение графика учебных визитов;
• Женщины детородного возраста должны:

Согласие на использование эффективной контрацепции без перерыва на протяжении всего исследования и еще в течение 3 месяцев после окончания лечения;

- Мужчины должны: согласиться не забеременеть во время лечения и использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения (включая периоды снижения дозы или временной приостановки) и еще в течение 3 месяцев после окончания лечения, если их партнер имеет детородный потенциал.

Согласитесь узнать о процедурах сохранения спермы.

Критерий исключения:

• Пациент ранее лечился ингибитором HDAC (например, депсипептидом или NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781 и т. д.). Пациенты, которые получали соединения с активностью, подобной ингибитору HDAC, такие как вальпроевая кислота, в качестве противоопухолевой терапии, не должны участвовать в этом исследовании. Пациенты, которые получали такие соединения по другим показаниям, т.е. вальпроевая кислота для лечения эпилепсии может быть включена после 30-дневного периода вымывания.
• Тяжелая инфекция или любое другое неконтролируемое тяжелое состояние.
• Последняя доза AZA была дана более чем за 3 месяца до начала исследования.
• Пациент уже включен в другое терапевтическое исследование исследуемого препарата.
• ВИЧ-инфекция или активный гепатит B или C.
• Пациент имеет известную аллергию или гиперчувствительность к любому компоненту вориностата или азацитидина.
• Активный рак или рак в течение года до включения в исследование, кроме базально-клеточного рака или рака in situ шейки матки или молочной железы.
• Менее 30 дней после предшествующего лечения факторами роста (ЭПО, Г-КСФ) или нецитотоксическими агентами (включая пероральную химиотерапию в низких дозах); в случае предшествующего лечения цитотоксическими или деметилирующими средствами требуется интервал 3 мес;
• Пациент принимает какие-либо системные стероиды, которые не были стабилизированы до эквивалента преднизолона ≤ 10 мг/сутки в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты с клиническими признаками лейкемии ЦНС.
• У пациента в анамнезе операции на желудочно-кишечном тракте или другие процедуры, которые могут препятствовать всасыванию или проглатыванию исследуемых препаратов.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть, или которые в настоящее время кормят грудью
• Пациент, имеющий право на аллотрансплантацию на момент включения.