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Zugabe von Vorinostat zu Azacitidin bei MDS mit höherem Risiko, eine Phase-II-Zusatzstudie bei Patienten mit Azacitidin-Versagen (GFM-AZA-VOR)

24. Mai 2019 aktualisiert von: Groupe Francophone des Myelodysplasies

Zugabe von Suberoylanilidhydroxamsäure (Vorinostat) zu Azacitidin bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit höherem Risiko: eine Phase-II-Zusatzstudie bei Patienten mit Azacitidin-Versagen.

Azacytidin (AZA) ist der derzeitige Behandlungsstandard für Erstlinienpatienten, die mit Hochrisiko-MDS behandelt werden, und ist bei allen Arten von MDS klinisch aktiv. Allerdings reagieren 50 % der Patienten nie darauf. Vorinostat ist ein oral verfügbarer HDAC-Inhibitor mit klinischer Aktivität bei MDS und nachgewiesener In-vitro-Synergie mit AZA. Patienten, die vorab mit einer Kombination dieser Wirkstoffe behandelt wurden, zeigten basierend auf Phase-I/II-Daten ein stärkeres Ansprechen. In der vorliegenden Studie werden wir die Kombination dieser beiden Medikamente verwenden, um zu versuchen, einen synergetischen Effekt zu erzielen und eine Reaktion bei Patienten zu erzielen, bei denen nach AZA ein Behandlungsversagen aufgetreten ist.

Alle in Frage kommenden Patienten werden über 6 Zyklen von 28 Tagen mit Azacitidin und oralem Vorinostat behandelt. Studiendesign

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllen, erhalten 7 Tage lang zweimal täglich 300 mg Vorinostat oral, wie in Tabelle 1.1 beschrieben. AZA wird SC mit 75 mg/m2/Tag x 7 aufeinanderfolgende Tage oder mit der maximal verträglichen Dosis verabreicht, wenn vor Beginn der Studie eine Dosisreduktion von AZA mit einer Mindestdosis von 50 mg/m2/Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen erforderlich war.

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, wobei AZA am ersten Tag jedes Zyklus und Vorinostat am dritten Tag beginnt.

Die Patienten erhalten 6 Zyklen, sofern keine Progression dokumentiert ist. Patienten mit einer vollständigen Remission (CR), einer teilweisen Remission (PR) oder einer hämatologischen Verbesserung (HI) werden bis zur Progression behandelt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

21

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Angers, Frankreich, 49033
        • CHU d'Angers
      • Annecy, Frankreich, 74374
        • CH Annecy
      • Avignon, Frankreich, 84000
        • Hôpital Avignon
      • Bayonne, Frankreich, 64100
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Bobigny, Frankreich, 93009
        • Hôpital Avicenne
      • Grenoble, Frankreich, 38043
        • CHU de Grenoble
      • Le mans, Frankreich, 72037
        • CH Le mans
      • Lyon, Frankreich, 69495
        • CH Lyon Sud
      • Marseille, Frankreich, 13273
        • IPC-Unité d'Hématologie 3
      • Nantes, Frankreich, 44093
        • CHU Nantes
      • Nice, Frankreich, 06202
        • Hôpital Archet1
      • Nimes, Frankreich, 30029
        • GHU Caremeau
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Hopital Saint Louis
      • Paris, Frankreich, 75475
        • Hopital Saint-Louis
      • Paris, Frankreich, 75679
        • Hopital Cochin-Hematology
      • Paris, Frankreich, 75475
        • Hopital Saint Louis - AP-HP, Hematology Dpt
      • Perpignan, Frankreich, 66046
        • Centre Hospitalier Joffre
      • Pessac, Frankreich, 33604
        • CHU de Haut-Lévèque
      • Rouen, Frankreich, 76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Hôpital PURPAN, Service d'Hématologie Clinique
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Hopital Purpan-Medecine interne
      • Tours, Frankreich, 37044
        • Chu Bretonneau
      • Valence, Frankreich, 26953
        • CH de Valence
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Frankreich, 54511
        • CHU Brabois

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Myelodysplastisches Syndrom (WHO- und FAB-klassifiziert), einschließlich: RA, RARS, RCMD, RCMD-RS RAEB, RAEB-t und CMML mit WBC < 13000/mm3)
  • IPSS-Score 1,5 oder höher (IPSS-Intermediate-2- und Hochrisikokategorien) zu Beginn der Azacitidin-Therapie,
  • Keine Reaktion (CR, PR, Mark-CR oder HI gemäß IWG 2006) nach mindestens 6 Zyklen Azacitidin-Einzelwirkstoff mit 75 mg/m²/Tag über 7 Tage pro Zyklus. Patienten mit einer vorherigen AZA-Dosisreduktion können geeignet sein, wenn die maximal tolerierte Dosis 350 mg/m2/Zyklus oder mehr betrug (d. h. 50 mg/m²/Tag für 7 Tage oder 75 mg/m²/Tag für 5 Tage).
  • Alter mindestens 18 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (vgl. Anlage 2);
  • Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie aus den folgenden Laborwerten hervorgeht

Nierenserumkreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearancea < 2 mg/dl ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN-Hepatizität

Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten ≥ 2 mg/dl.

AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN Wenn > 2,5 x ULN, sollte der Leberanteil ≤ 2,5 x ULN sein. Eine Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

  • Es ist bekannt, dass der Patient gegenüber Thrombozytentransfusionen nicht resistent ist.
  • Patient, der zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie nicht für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet war
  • Einhaltung des Studienbesuchsplans;
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen:

Stimmen Sie zu, während der gesamten Studie und für weitere 3 Monate nach Behandlungsende ununterbrochen eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden;

- Männer müssen: zustimmen, während der Behandlung nicht schwanger zu werden und während des Behandlungszeitraums (einschließlich Zeiten der Dosisreduktion oder vorübergehenden Aussetzung) und für weitere 3 Monate nach Behandlungsende eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn ihr Partner im gebärfähigen Alter ist.

Stimmen Sie zu, mehr über die Verfahren zur Konservierung von Spermien zu erfahren.

Ausschlusskriterien:

  • Der Patient hatte zuvor eine Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor (z. B. Depsipeptid oder NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781 usw.). Patienten, die Verbindungen mit HDAC-Inhibitor-ähnlicher Wirkung wie Valproinsäure als Antitumortherapie erhalten haben, sollten nicht an dieser Studie teilnehmen. Patienten, die solche Präparate aus anderen Indikationen erhalten haben, z.B. Valproinsäure gegen Epilepsie kann nach einer 30-tägigen Auswaschphase aufgenommen werden.
  • Schwere Infektion oder ein anderer unkontrollierter schwerer Zustand.
  • Die letzte AZA-Dosis wurde mehr als 3 Monate vor Beginn der Studie verabreicht.
  • Der Patient hat sich bereits für eine andere Therapiestudie mit einem Prüfpräparat angemeldet
  • HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B oder C.
  • Der Patient hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Vorinostat oder Azacitidin.
  • Aktiver Krebs oder Krebs im Jahr vor Studienbeginn, außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
  • Weniger als 30 Tage seit der vorherigen Behandlung mit Wachstumsfaktoren (EPO, G-CSF) oder nicht-zytotoxischen Mitteln (einschließlich niedrig dosierter oraler Chemotherapie); bei vorheriger Behandlung mit zytotoxischen oder demethylierenden Wirkstoffen ist ein Abstand von 3 Monaten erforderlich;
  • Der Patient nimmt systemische Steroide ein, die in den 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente nicht auf das Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag Prednison stabilisiert wurden.
  • Patienten mit klinischem Nachweis einer ZNS-Leukämie.
  • Der Patient hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen oder anderen Eingriffen, die die Aufnahme oder das Schlucken der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
  • Frauen, die schwanger sind oder werden könnten oder die derzeit stillen
  • Patient, der zum Zeitpunkt der Aufnahme für eine Allotransplantation in Frage kam.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Azacitidin und orales Vorinostat

Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllen, erhalten 7 Tage lang zweimal täglich 300 mg Vorinostat oral. AZA wird SC mit 75 mg/m2/Tag x 7 aufeinanderfolgende Tage oder mit der maximal verträglichen Dosis verabreicht, wenn vor Beginn der Studie eine Dosisreduktion von AZA mit einer Mindestdosis von 50 mg/m2/Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen erforderlich war.

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, wobei AZA am ersten Tag jedes Zyklus und Vorinostat am dritten Tag beginnt.
Arzneimittel: Azacitidin und orales Vorinostat
Bei Patienten, die nach sechs Zyklen immer noch ansprechen, werden die Medikamente weiterhin verabreicht und die Nachbeobachtung wird bei allen Patienten bis zum Tod oder einer inakzeptablen Verträglichkeit fortgesetzt.
Andere Namen:
  • Suberoylanilidhydroxamsäure (Vorinostat)
  • Azacitidin (Vidaza)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rücklaufquote
Zeitfenster: 6 Monate

Alle in Frage kommenden Patienten werden über 6 Zyklen von 28 Tagen mit Azacitidin und oralem Vorinostat behandelt.

Die Rücklaufquote (CR, PR, HI oder Mark-CR) wird gemäß IWG 2006 nach sechs Zyklen bewertet.

Bei Patienten, die nach sechs Zyklen immer noch ansprechen, werden die Medikamente weiterhin verabreicht und die Nachbeobachtung wird bei allen Patienten bis zum Tod oder einer inakzeptablen Verträglichkeit fortgesetzt.

Vollständige Reaktion (CR): Knochenmark: weniger als 5 % Myeloblasten mit peripherem Blut: HI-Reaktionen).

Teilremission (RP): Knochenmarksblasten verringerten sich um mindestens 50 %, aber immer noch um mehr als 5 % mit peripherem Blut: HI-Reaktionen).

Mark CR:Knochenmark: maximal 5 % Myeloblasten und Abnahme um mindestens 50 % gegenüber der Vorbehandlung

HI (hämatologische Verbesserung)

  • Erythroide Reaktion: Hgb-Anstieg um mindestens 1,5 g/dl
  • Thrombozytenreaktion: Anstieg von weniger als 20 x 109/L auf mehr als 20 x 109/L und um mindestens 100 %
  • Neutrophile Reaktion: Mindestens 100 % Anstieg und ein absoluter Anstieg von mindestens 0,5 x 109/l
6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Groupe Francophone des Myelodysplasies

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC

Ermittler

  • Hauptermittler: Thomas Prebet, MD, Unité d'Hématologie-Institut Paoli Calmettes,Marseille
  • Studienleiter: Pierre Fenaux, MD, Hôpital Saint Louis, hematology

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Dezember 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Dezember 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. Juni 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. Mai 2019

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GFM-Aza-Vor 2012-001401-25

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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