Tillägg av Vorinostat till azacitidin vid MDS med högre risk, en tilläggsstudie i fas II hos patienter med azacitidinsvikt (GFM-AZA-VOR)

Inklusionskriterier:

• Myelodysplastiskt syndrom (WHO- och FAB-klassade) inklusive: RA, RARS, RCMD, RCMD-RS RAEB , RAEB-t och CMML med WBC < 13000/mm3)
• IPSS-poäng 1,5 eller högre (IPSS intermediate-2 och högriskkategorier) i början av azacitidin,
• Frånvaro av svar (CR, PR, märg CR eller HI enligt IWG 2006) efter minst 6 cykler av azacitidin enstaka medel vid 75 mg/m²/d under 7 dagar per cykel. Patienter med en tidigare dosreduktion av AZA kan vara berättigade om den maximalt tolererade dosen var lika med eller över 350 mg/m2/cykel (dvs. 50 mg/m²/d i 7 dagar eller 75 mg/m²/d i 5 dagar).
• Ålder mer eller jämn till 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (jfr. bilaga 2);
• Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden

Njurserumkreatinin eller beräknat kreatininclearancea < 2 mg/dl ELLER ≥ 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN Hepatisk

Totalt bilirubin i serum ≤ 2,5 X ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer ≥ 2 mg/dL.

AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 gånger ULN Alkaliskt fosfatas ≤ 5 X ULN Om > 2,5 X ULN, då leverfraktionen ska vara ≤ 2,5 X ULN. Kreatininclearance ska beräknas per institutionell standard.

• Det är känt att patienten inte är refraktär mot blodplättstransfusioner.
• Patient som inte är berättigad till allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid tidpunkten för inkludering i studien
• Efterlevnad av studiebesöksschemat;
• Kvinnor i fertil ålder måste:

Gå med på att använda effektiv preventivmedel utan avbrott under hela studien och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling;

- Män måste: Gå med på att inte bli gravida under behandlingen och att använda effektiva preventivmedel under behandlingsperioden (inklusive perioder med dosreduktion eller tillfälligt uppehåll) och i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling om deras partner är i fertil ålder.

Gå med på att lära dig om procedurerna för bevarande av spermier.

Exklusions kriterier:

• Patienten hade tidigare behandling med en HDAC-hämmare (t.ex. depsipeptid eller NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc). Patienter som har fått föreningar med HDAC-hämmareliknande aktivitet, såsom valproinsyra, som antitumörterapi bör inte delta i denna studie. Patienter som har fått sådana föreningar för andra indikationer, t.ex. valproinsyra för epilepsi, kan inträda efter en 30-dagars tvättperiod.
• Allvarlig infektion eller något annat okontrollerat allvarligt tillstånd.
• Den sista dosen av AZA gavs mer än 3 månader innan prövningen påbörjades.
• Patienten redan inskriven i en annan terapeutisk prövning av ett prövningsläkemedel
• HIV-infektion eller aktiv hepatit B eller C.
• Patienten har en känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i vorinostat eller azacitidin.
• Aktiv cancer, eller cancer under året innan försöket påbörjades annat än basalcellscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller bröstet.
• Mindre än 30 dagar sedan tidigare behandling med tillväxtfaktorer (EPO, G-CSF) eller icke-cytotoxiska medel (inklusive oral kemoterapi med låga doser); vid tidigare behandling med cytotoxiska eller demetylerande medel krävs ett intervall på 3 månader;
• Patienten tar några systemiska steroider som inte har stabiliserats till motsvarande ≤ 10 mg/dag prednison under de 4 veckorna före start av studieläkemedlen.
• Patienter med kliniska tecken på CNS-leukemi.
• Patienten har en historia av GI-kirurgi eller andra procedurer som kan störa absorptionen eller sväljningen av studieläkemedlen.
• Kvinnor som är eller kan bli gravida, eller som ammar för närvarande
• Patient kvalificerad för allotransplantation vid tidpunkten för inkluderingen.