Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van SP-8203

Dit is een fase I, single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van escalerende enkelvoudige doses en meervoudige doses van SP 8203 bij gezonde volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.

In het SAD-deel wordt het eerste cohort van 8 proefpersonen willekeurig toegewezen aan een enkelvoudige intraveneuze dosis van SP-8203 (n=6) of placebo (n=2). Na een medische beoordeling van veiligheids-, PK- en biomarkergegevens, zullen daaropvolgende cohorten van 8 nieuwe proefpersonen hogere enkelvoudige doses SP-8203 (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) krijgen. Dosisescalatie zal doorgaan totdat een enkele MTD van SP-8203 is geïdentificeerd. Als een MTD voor een enkele dosis niet binnen het verwachte dosisbereik wordt gedefinieerd, kunnen extra cohorten van 8 proefpersonen worden toegevoegd om hogere doses te krijgen om de doelstellingen van het onderzoek te bereiken. Alternatieve doses kunnen worden toegediend na medische beoordeling van de resultaten van elk cohort.

In het MAD-gedeelte van het onderzoek krijgt het eerste cohort van 8 proefpersonen elke dag een enkele dosis SP 8203 en krijgt 1 proefpersoon gedurende 7 opeenvolgende dagen elke dag een enkele dosis placebo. Doseringen zullen elke dag op hetzelfde tijdstip (± 15 minuten) worden toegediend. Na medische beoordeling van alle veiligheids- en biomarkergegevens, zullen opeenvolgende cohorten van 7 geneesmiddelnaïeve proefpersonen gedurende 7 opeenvolgende dagen elke dag hogere enkelvoudige doses SP-8203 (6 proefpersonen) of placebo (2 proefpersonen) krijgen. De dosisescalatie van het studiegeneesmiddel zal doorgaan totdat een meervoudig dosis MTD-regime van SP-8203 is geïdentificeerd. Als een MTD met meerdere doses niet binnen dit bereik wordt gedefinieerd, kunnen extra cohorten van 8 proefpersonen worden toegevoegd om de doelstellingen van het onderzoek te bereiken. Alternatieve doses en/of doseringsregimes kunnen worden toegediend na medische beoordeling van de veiligheid, biomarker en farmacokinetische resultaten van het SAD-deel en eerdere cohorten in het MAD-deel van het onderzoek.

De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis die niet leidt tot onaanvaardbare toxiciteit bij een of meer proefpersonen op basis van de frequentie, aard en ernst van bijwerkingen of andere veiligheidsparameterafwijkingen. De onderzoeker, sponsor en medische monitor zullen gezamenlijk de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van elke dosis beoordelen op basis van beschikbare gegevens voordat wordt overgegaan tot de eerstvolgende hogere dosis. Opeenvolgende hogere doses worden alleen toegediend als eerdere doses voldoende worden verdragen. Tussenliggende doses kunnen worden getest, of een dosisniveau kan worden herhaald, afhankelijk van het waargenomen veiligheidsprofiel.

Elk onderwerp voltooit de screening-, baseline-, behandelings- en follow-upfasen. De screeningsfase wordt poliklinisch uitgevoerd binnen 30 dagen, maar niet eerder dan 3 dagen, voorafgaand aan de start van de basislijnfase. De basislijnfase bestaat uit toelating tot de CRU en eindkwalificatiebeoordelingen.

In het SAD-deel zal de behandelingsfase bestaan ​​uit dosering (waarna proefpersonen geacht worden deel uit te maken van het onderzoek), veiligheidsbeoordelingen na de dosis en bloed- en urineverzameling gedurende de volgende 48 uur. Proefpersonen zullen ongeveer 48 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden ontslagen, op voorwaarde dat alle beschikbare beoordelingen klinisch aanvaardbaar zijn voor de onderzoeker, en zullen 2-4 dagen later terugkomen voor vervolgbeoordelingen. In het MAD-gedeelte duurt de behandelingsfase 9 dagen na de eerste dosis. De proefpersonen zullen gedurende 7 opeenvolgende dagen elke ochtend worden gedoseerd. Er zullen veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd en bloed en urine zullen worden verzameld voorafgaand aan en met voorgeschreven intervallen na de dosis gedurende de volgende 9 opeenvolgende dagen. De proefpersonen worden ongeveer 48 uur na de laatste dosis ontslagen en komen 2-4 dagen later terug voor vervolgbeoordelingen.

De veiligheid wordt beoordeeld door middel van lichamelijk onderzoek, evaluatie van vitale functies, 12-lead ECG, Holter-monitoring, klinische laboratoriumbloed- en urinetestresultaten en AE-beoordelingen. Bloedmonsters voor het bepalen van de plasmaconcentraties van SP 8203 en zijn metabolieten, beoordelingen van Mn-SOD-mRNA en FRAP-biomarkers zullen onmiddellijk voorafgaand aan de dosering en op voorgeschreven intervallen tijdens de behandelingsfase worden verkregen. Urinemonsters zullen vóór de dosis worden verzameld en gepoolde urinemonsters zullen na de dosis worden verzameld voor bepaling van SP 8203 renale klaring en metabolieten.