Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika SP-8203

Toto je fáze I, jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti, snášenlivosti a PK eskalujících jednotlivých dávek a více dávek SP 8203 u zdravých dospělých mužů a žen.

V části SAD bude první kohorta 8 subjektů náhodně rozdělena tak, aby dostali jednu IV dávku buď SP-8203 (n=6) nebo placeba (n=2). Po lékařském posouzení údajů o bezpečnosti, PK a biomarkerech budou následné kohorty 8 nových subjektů dostávat vyšší jednotlivé dávky SP-8203 (6 subjektů) nebo placeba (2 subjekty). Eskalace dávky bude pokračovat, dokud nebude identifikována jediná MTD SP-8203. Pokud není MTD pro jednu dávku definována v rámci projektovaného rozmezí dávek, mohou být přidány další kohorty 8 subjektů, které obdrží vyšší dávky pro dosažení cílů studie. Po lékařském posouzení výsledků každé kohorty mohou být podávány alternativní dávky.

V části studie MAD bude první kohorta 8 subjektů dostávat jednu dávku SP 8203 každý den a 1 subjekt bude dostávat jednu dávku placeba každý den po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Dávky budou podávány ve stejnou dobu (± 15 minut) každý den. Po lékařském posouzení všech údajů o bezpečnosti a biomarkerech budou následné kohorty 7 dosud neléčených subjektů dostávat vyšší jednotlivé dávky SP-8203 (6 subjektů) nebo placeba (2 subjekty) každý den po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Eskalace dávky studovaného léku bude pokračovat, dokud nebude identifikován režim MTD s více dávkami SP-8203. Pokud není MTD s více dávkami definována v tomto rozmezí, mohou být přidány další kohorty 8 subjektů k dosažení cílů studie. Alternativní dávky a/nebo dávkovací režimy mohou být podávány po lékařském posouzení bezpečnosti, biomarkerů a výsledků PK části SAD a předchozích kohort v části MAD studie.

MTD bude definována jako nejvyšší dávka, která nevede k nepřijatelné toxicitě u jednoho nebo více subjektů na základě frekvence, povahy a závažnosti AE nebo jiných abnormalit bezpečnostních parametrů. Zkoušející, sponzor a lékařský monitor společně posoudí obecnou bezpečnost a snášenlivost každé dávky na základě dostupných údajů před eskalací na další vyšší dávku. Následné vyšší dávky budou podávány pouze v případě, že předchozí dávky jsou adekvátně tolerovány. V závislosti na pozorovaném bezpečnostním profilu mohou být testovány střední dávky nebo může být úroveň dávky podle potřeby opakována.

Každý subjekt absolvuje screening, základní stav, léčbu a následné fáze. Screeningová fáze bude provedena ambulantně do 30 dnů, ne však dříve než 3 dny, před zahájením základní fáze. Základní fáze se bude skládat z přijetí na CRU a závěrečných kvalifikačních hodnocení.

V části SAD se léčebná fáze bude skládat z dávkování (po kterém budou subjekty považovány za zařazené do studie), hodnocení bezpečnosti po dávce a sběr krve a moči po dobu následujících 48 hodin. Subjekty budou propuštěny přibližně 48 hodin po podání studovaného léku, za předpokladu, že všechna dostupná hodnocení jsou pro zkoušejícího klinicky přijatelná, a vrátí se k následnému hodnocení o 2-4 dny později. V části MAD bude Léčebná fáze trvat 9 dní po první dávce. Subjektům bude dávka podávána každé ráno po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Před podáním dávky a v předepsaných intervalech po dávce se během následujících 9 po sobě jdoucích dnů provede hodnocení bezpečnosti a odebere se krev a moč. Subjekty budou propuštěny přibližně 48 hodin po poslední dávce a vrátí se k následnému hodnocení o 2-4 dny později.

Bezpečnost bude hodnocena fyzikálním vyšetřením, hodnocením vitálních funkcí, 12svodovým EKG, Holterovým monitorováním, výsledky klinických laboratorních testů krve a moči a hodnocením AE. Vzorky krve pro stanovení plazmatických koncentrací SP 8203 a jeho metabolitů, hodnocení Mn-SOD mRNA a biomarkerů FRAP budou získány bezprostředně před dávkováním a v předepsaných intervalech během léčebné fáze. Vzorky moči budou odebrány před podáním dávky a spojené vzorky moči budou odebrány po podání dávky pro stanovení renální clearance SP 8203 a metabolitů.