Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von SP-8203

Dies ist eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von steigenden Einzeldosen und Mehrfachdosen von SP 8203 bei gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden.

Im SAD-Teil wird die erste Kohorte von 8 Probanden nach dem Zufallsprinzip einer einzelnen intravenösen Dosis von SP-8203 (n=6) oder Placebo (n=2) zugewiesen. Nach einer medizinischen Überprüfung der Sicherheits-, PK- und Biomarker-Daten erhalten nachfolgende Kohorten von 8 neuen Probanden höhere Einzeldosen von SP-8203 (6 Probanden) oder Placebo (2 Probanden). Die Dosissteigerung wird fortgesetzt, bis eine einzelne MTD von SP-8203 identifiziert wird. Wenn eine Einzeldosis-MTD nicht innerhalb des geplanten Dosisbereichs definiert ist, können zusätzliche Kohorten von 8 Probanden hinzugefügt werden, um höhere Dosen zu erhalten und die Ziele der Studie zu erreichen. Nach ärztlicher Prüfung der Ergebnisse jeder Kohorte können alternative Dosen verabreicht werden.

Im MAD-Teil der Studie erhält die erste Kohorte von 8 Probanden täglich eine Einzeldosis SP 8203 und 1 Proband erhält an 7 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis Placebo. Die Dosen werden jeden Tag zur gleichen Zeit (± 15 Minuten) verabreicht. Nach ärztlicher Prüfung aller Sicherheits- und Biomarkerdaten erhalten nachfolgende Kohorten von 7 drogennaiven Probanden an 7 aufeinanderfolgenden Tagen täglich höhere Einzeldosen von SP-8203 (6 Probanden) oder Placebo (2 Probanden). Die Dosissteigerung des Studienmedikaments wird fortgesetzt, bis ein Mehrfachdosis-MTD-Regime von SP-8203 identifiziert ist. Wenn innerhalb dieses Bereichs kein Mehrfachdosis-MTD definiert ist, können zusätzliche Kohorten von 8 Probanden hinzugefügt werden, um die Ziele der Studie zu erreichen. Alternative Dosen und/oder Dosierungsschemata können nach ärztlicher Überprüfung der Sicherheits-, Biomarker- und PK-Ergebnisse des SAD-Teils und früherer Kohorten im MAD-Teil der Studie verabreicht werden.

Die MTD wird als die höchste Dosis definiert, die nicht zu einer inakzeptablen Toxizität bei einem oder mehreren Probanden führt, basierend auf der Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen oder anderen Anomalien der Sicherheitsparameter. Der Prüfer, der Sponsor und der medizinische Monitor bewerten gemeinsam die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit jeder Dosis auf der Grundlage der verfügbaren Daten, bevor sie auf die nächsthöhere Dosis umsteigen. Aufeinanderfolgende höhere Dosen werden nur dann verabreicht, wenn die vorherigen Dosen ausreichend vertragen werden. Abhängig vom beobachteten Sicherheitsprofil können je nach Bedarf Zwischendosen getestet oder eine Dosisstufe wiederholt werden.

Jeder Proband durchläuft die Screening-, Baseline-, Behandlungs- und Follow-up-Phasen. Die Screening-Phase wird ambulant innerhalb von 30 Tagen, jedoch frühestens 3 Tage vor Beginn der Baseline-Phase durchgeführt. Die Baseline-Phase besteht aus der Zulassung zur CRU und den abschließenden Qualifikationsbewertungen.

Im SAD-Teil besteht die Behandlungsphase aus der Dosierung (nach der die Probanden als in die Studie aufgenommen gelten), Sicherheitsbewertungen nach der Einnahme sowie der Blut- und Urinsammlung für die nächsten 48 Stunden. Die Probanden werden etwa 48 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments entlassen, vorausgesetzt, dass alle verfügbaren Beurteilungen für den Prüfarzt klinisch akzeptabel sind, und kehren 2–4 Tage später zur Nachuntersuchung zurück. Im MAD-Teil dauert die Behandlungsphase 9 Tage nach der ersten Dosis. Den Probanden wird an 7 aufeinanderfolgenden Tagen jeden Morgen eine Dosis verabreicht. Es werden Sicherheitsbewertungen durchgeführt und in den nächsten 9 aufeinanderfolgenden Tagen vor und in vorgeschriebenen Abständen nach der Einnahme Blut und Urin gesammelt. Die Probanden werden etwa 48 Stunden nach der letzten Dosis entlassen und kehren 2–4 Tage später zur Nachuntersuchung zurück.

Die Sicherheit wird durch körperliche Untersuchung, Auswertung der Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKG, Holter-Überwachung, klinische Laborergebnisse von Blut- und Urintests und UE-Bewertungen bewertet. Blutproben zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von SP 8203 und seinen Metaboliten, zur Beurteilung von Mn-SOD-mRNA und FRAP-Biomarkern werden unmittelbar vor der Dosierung und in vorgeschriebenen Abständen während der Behandlungsphase entnommen. Zur Bestimmung der renalen Clearance und der Metaboliten von SP 8203 werden Urinproben vor der Dosierung und gepoolte Urinproben nach der Dosierung entnommen.