Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di SP-8203

Questo è uno studio di fase I, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla sicurezza, tollerabilità e PK di dosi singole crescenti e dosi multiple di SP 8203 in soggetti adulti sani di sesso maschile e femminile.

Nella parte SAD, la prima coorte di 8 soggetti verrà assegnata in modo casuale a ricevere una singola dose IV di SP-8203 (n=6) o placebo (n=2). A seguito della revisione medica dei dati sulla sicurezza, farmacocinetica e sui biomarcatori, le successive coorti di 8 nuovi soggetti riceveranno dosi singole più elevate di SP-8203 (6 soggetti) o placebo (2 soggetti). L'escalation della dose continuerà fino a quando non verrà identificato un singolo MTD di SP-8203. Se un MTD a dose singola non è definito all'interno dell'intervallo di dose previsto, possono essere aggiunte ulteriori coorti di 8 soggetti per ricevere dosi più elevate per raggiungere gli obiettivi dello studio. Dosi alternative possono essere somministrate a seguito della revisione medica dei risultati di ciascuna coorte.

Nella parte MAD dello studio la prima coorte di 8 soggetti riceverà una singola dose di SP 8203 ogni giorno e 1 soggetto riceverà una singola dose di placebo ogni giorno per 7 giorni consecutivi. Le dosi saranno somministrate alla stessa ora (± 15 minuti) ogni giorno. Dopo la revisione medica di tutti i dati sulla sicurezza e sui biomarcatori, le successive coorti di 7 soggetti naive ai farmaci riceveranno dosi singole più elevate di SP-8203 (6 soggetti) o placebo (2 soggetti) ogni giorno per 7 giorni consecutivi. L'aumento della dose del farmaco in studio continuerà fino a quando non verrà identificato un regime MTD a dosi multiple di SP-8203. Se un MTD a dose multipla non è definito all'interno di questo intervallo, possono essere aggiunte ulteriori coorti di 8 soggetti per raggiungere gli obiettivi dello studio. Dosi e/o regimi di dosaggio alternativi possono essere somministrati a seguito della revisione medica della sicurezza, dei biomarcatori e dei risultati PK della parte SAD e delle coorti precedenti nella parte MAD dello studio.

L'MTD sarà definito come la dose più alta che non porta a tossicità inaccettabile in uno o più soggetti in base alla frequenza, natura e gravità degli eventi avversi o di altre anomalie dei parametri di sicurezza. Lo sperimentatore, lo sponsor e il monitor medico valuteranno congiuntamente la sicurezza generale e la tollerabilità di ciascuna dose sulla base dei dati disponibili prima di passare alla dose successiva più alta. Dosi successive più elevate saranno somministrate solo se le dosi precedenti sono adeguatamente tollerate. Possono essere testate dosi intermedie o può essere ripetuto un livello di dose, a seconda del profilo di sicurezza osservato.

Ogni soggetto completerà le fasi di screening, linea di base, trattamento e follow-up. La fase di screening sarà condotta su base ambulatoriale entro 30 giorni, ma non prima di 3 giorni, prima dell'inizio della fase di riferimento. La fase di riferimento consisterà nell'ammissione alla CRU e nella valutazione finale delle qualifiche.

Nella parte SAD, la fase di trattamento consisterà nel dosaggio (dopo il quale i soggetti saranno considerati arruolati nello studio), valutazioni di sicurezza post-dose e raccolta di sangue e urine per le successive 48 ore. I soggetti verranno dimessi circa 48 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio, a condizione che tutte le valutazioni disponibili siano clinicamente accettabili per lo Sperimentatore e torneranno per le valutazioni di follow-up 2-4 giorni dopo. Nella parte MAD, la fase di trattamento durerà 9 giorni dopo la prima dose. I soggetti riceveranno la dose ogni mattina per 7 giorni consecutivi. Verranno effettuate valutazioni di sicurezza e verranno raccolti sangue e urina prima e a intervalli prescritti dopo la dose, nei successivi 9 giorni consecutivi. I soggetti verranno dimessi circa 48 ore dopo l'ultima dose e torneranno per le valutazioni di follow-up 2-4 giorni dopo.

La sicurezza sarà valutata mediante esame fisico, valutazione dei segni vitali, ECG a 12 derivazioni, monitoraggio Holter, risultati dei test del sangue e delle urine del laboratorio clinico e valutazioni AE. I campioni di sangue per determinare le concentrazioni plasmatiche di SP 8203 e dei suoi metaboliti, le valutazioni dell'mRNA Mn-SOD e i biomarcatori FRAP saranno ottenuti immediatamente prima della somministrazione e a intervalli prescritti durante la fase di trattamento. I campioni di urina saranno raccolti prima della dose e i campioni di urina raggruppati saranno raccolti dopo la dose per la determinazione della clearance renale e dei metaboliti di SP 8203.