Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de SP-8203

Este es un estudio de Fase I, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis únicas y dosis múltiples crecientes de SP 8203 en sujetos adultos sanos, hombres y mujeres.

En la Parte SAD, la primera cohorte de 8 sujetos se asignará al azar para recibir una dosis IV única de SP-8203 (n=6) o placebo (n=2). Tras la revisión médica de los datos de seguridad, PK y biomarcadores, las cohortes posteriores de 8 nuevos sujetos recibirán dosis únicas más altas de SP-8203 (6 sujetos) o placebo (2 sujetos). El aumento de la dosis continuará hasta que se identifique una sola MTD de SP-8203. Si no se define una MTD de dosis única dentro del rango de dosis proyectado, se pueden agregar cohortes adicionales de 8 sujetos para recibir dosis más altas para lograr los objetivos del estudio. Se pueden administrar dosis alternativas después de la revisión médica de los resultados de cada cohorte.

En la parte MAD del estudio, la primera cohorte de 8 sujetos recibirá una dosis única de SP 8203 todos los días y 1 sujeto recibirá una dosis única de placebo todos los días durante 7 días consecutivos. Las dosis se administrarán a la misma hora (± 15 minutos) todos los días. Luego de la revisión médica de todos los datos de seguridad y biomarcadores, las cohortes posteriores de 7 sujetos sin tratamiento previo recibirán dosis únicas más altas de SP-8203 (6 sujetos) o placebo (2 sujetos) todos los días durante 7 días consecutivos. El aumento de la dosis del fármaco del estudio continuará hasta que se identifique un régimen MTD de dosis múltiples de SP-8203. Si no se define una MTD de dosis múltiples dentro de este rango, se pueden agregar cohortes adicionales de 8 sujetos para lograr los objetivos del estudio. Se pueden administrar dosis y/o regímenes de dosificación alternativos luego de una revisión médica de los resultados de seguridad, biomarcador y PK de la Parte SAD y cohortes anteriores en la Parte MAD del estudio.

La MTD se definirá como la dosis más alta que no conduce a una toxicidad inaceptable en uno o más sujetos en función de la frecuencia, la naturaleza y la gravedad de los EA u otras anomalías de los parámetros de seguridad. El investigador, el patrocinador y el monitor médico evaluarán conjuntamente la seguridad y tolerabilidad general de cada dosis en función de los datos disponibles antes de escalar a la siguiente dosis más alta. Se administrarán dosis sucesivas más altas solo si las dosis anteriores se toleran adecuadamente. Se pueden probar dosis intermedias o se puede repetir un nivel de dosis, según corresponda, según el perfil de seguridad observado.

Cada sujeto completará las fases de detección, línea de base, tratamiento y seguimiento. La Fase de detección se llevará a cabo de forma ambulatoria dentro de los 30 días, pero no antes de los 3 días, antes del inicio de la Fase inicial. La fase inicial consistirá en la admisión a la CRU y las evaluaciones de calificación final.

En la parte SAD, la fase de tratamiento consistirá en la dosificación (después de la cual los sujetos se considerarán inscritos en el estudio), evaluaciones de seguridad posteriores a la dosis y recolección de sangre y orina durante las próximas 48 horas. Los sujetos serán dados de alta aproximadamente 48 horas después de la administración del fármaco del estudio, siempre que todas las evaluaciones disponibles sean clínicamente aceptables para el investigador, y regresarán para evaluaciones de seguimiento de 2 a 4 días después. En la Parte MAD, la Fase de Tratamiento durará 9 días después de la primera dosis. Los sujetos serán dosificados cada mañana durante 7 días consecutivos. Se realizarán evaluaciones de seguridad y se recolectarán muestras de sangre y orina antes y después de la dosis en los intervalos prescritos, durante los próximos 9 días consecutivos. Los sujetos serán dados de alta aproximadamente 48 horas después de la última dosis y regresarán para evaluaciones de seguimiento de 2 a 4 días después.

La seguridad se evaluará mediante examen físico, evaluación de signos vitales, ECG de 12 derivaciones, monitoreo Holter, resultados de análisis de sangre y orina de laboratorio clínico y evaluaciones de AE. Las muestras de sangre para determinar las concentraciones plasmáticas de SP 8203 y sus metabolitos, las evaluaciones del ARNm de Mn-SOD y los biomarcadores de FRAP se obtendrán inmediatamente antes de la dosificación y en los intervalos prescritos durante la fase de tratamiento. Las muestras de orina se recolectarán antes de la dosis y las muestras de orina agrupadas se recolectarán después de la dosis para determinar el aclaramiento renal y los metabolitos de SP 8203.