Veiligheid en werkzaamheid van laaggedoseerde orale anticoagulantia en aspirinetherapie

De patiënten werden gekozen uit een hoofdpopulatie van 3000 vrouwen in de vruchtbare periode (18-40 jaar), met een tweebladige mechanische mitralisklep- (+aorta) klepprothese, die regelmatig werden gecontroleerd op de polikliniek van Ain Shams University Hospitals. Patiënten werden voornamelijk gescreend op hun bereidheid om aan het onderzoek deel te nemen door hun duidelijke wens om zwanger te worden kenbaar te maken (Subpopulatie A: 310 patiënten) of anderszins een duidelijke beslissing te nemen om niet zwanger te worden door een regelmatige anticonceptiemaatregel te volgen (Subpopulatie B: 660 patiënten) .

Studiegroepen A (zwanger) en B (niet-zwanger) werden vervolgens samengesteld door de respectieve subpopulaties te beoordelen op de volgende geschiktheidscriteria (a) regelmatige menstruatiecycli en geen voorgeschiedenis van aangeboren misvormingen, herhaalde abortussen of doodgeboorte; (b) patiënt in NYHA-klasse I of II c) regelmatige INR-records voor de laatste 3 maanden, waarbij de beoogde INR werd bereikt met warfarine van niet meer dan 10 mg/dag; d) aanvaarding door de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek en; (d) natuurlijk zwanger worden voor groep A-patiënten Patiënten werden uitgesloten van beide groepen als ze weigerden deel te nemen aan het onderzoek of de geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Zwangere patiënten werden uitgesloten van Groep A als ze hun gemiste menstruatie of positieve zwangerschapstest later dan de 6e week van de zwangerschap meldden. Patiënten werden natuurlijk uitgesloten van groep B wanneer ze zwanger werden.

In elke groep zouden in totaal 100 patiënten worden geworven. Van de 104 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria van Groep A, werden 4 gevallen uitgesloten wegens het melden van zwangerschap laat in de 9e en 12e week (2 gevallen; 1,9%) en wegens weigering om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen (2 gevallen; 1,9%) . Van de 135 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria van groep B, werden maar liefst 35 patiënten (25,9%) uitgesloten omdat ze weigerden deel te nemen aan het onderzoek.

Randomisatie en behandelingstoewijzing:

Om formeel lid te worden van Groep A, werden patiënten in subpopulatie A gevolgd tot aan de bevruchting, met duidelijke instructies om zich na 3 dagen overslaan van een menstruatieperiode te melden en zwangerschap te bevestigen door herhaaldelijk om de 3 dagen of tot de menstruatie een zwangerschapstest uit te voeren. Leesbare patiënten van beide groepen moesten de geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze werden gerandomiseerd. We hebben een eenvoudige randomisatietabel met 8 elementen gebruikt, waarbij 6 elementen zijn toegewezen aan warfarine en 2 elementen zijn toegewezen aan fenindion, om 2 afzonderlijke randomisatielijsten te maken. Elke lijst werd gebruikt om de gerekruteerde 100 patiënten van elke groep te randomiseren naar ofwel: lage dosis warfarine (<5 mg/dag) of fenindion (<100 mg/dag), in een verhouding van 3:1; respectievelijk. Bij patiënten die aan de laatste groep waren toegewezen, verving fenindion warfarine door een startdosis van 50 mg/dag (25 mg/dag bij patiënten <40 kg), INR werd na 4 dagen herhaald en de dosis werd dienovereenkomstig aangepast. Alle patiënten mikten op een INR tussen 2,5 en 3,5.

Opvolgen:

Patiënten werden gevolgd tot aan de bevalling (groep A) of gedurende een hele periode van 9 maanden (groep B). Gedurende die tijd profiteerden patiënten van een maandelijks hartonderzoek, tweemaandelijkse controles voor hepatorenale functies en een volledig bloedbeeld, evenals echocardiografisch onderzoek. Bovendien profiteerden groep A-patiënten van een maandelijks verloskundig onderzoek en echografie. Alle patiënten kregen de instructie om elke complicatie onmiddellijk te melden en in groep A werden alle voorgeschreven medicijnen herzien door de behandelende verloskundige. Protrombinetijd (PT) werd gedaan op DADE BEHRING CA 1500 en INR werd gecontroleerd op de dag van randomisatie, na 4 dagen, 2 weken en daarna regelmatig maandelijks. Vanaf het tweede trimester (groep A) of de vierde maand van de follow-up (groep B) werd aan alle gevallen 100 mg aspirine toegevoegd. Patiënten met een streefwaarde voor INR < 20% werden onderworpen aan klinisch onderzoek met speciale nadruk op voedings-/stoelgewoonten, onlangs ontvangen medicatie en INR werd herhaald 4 dagen na het behandelen van een vermoedelijke oorzaak. Patiënten die het lagere doel nog steeds niet bereikten, evenals degenen die aanvankelijk een INR van minder dan 2 vertoonden, werden overgeschakeld op het andere orale anticoagulans. De startdosis van de laatste werd berekend op basis van het feit dat het antistollingseffect van 1 mg warfarine ongeveer gelijk is aan dat van 10 mg fenindion (ongepubliceerde ervaring). Tussen de diensten door werd het INR-gat overbrugd met tweemaal daags 1 mg/kg LMWH. Patiënten die de lagere INR-streefwaarde niet bereikten met de maximaal toegestane dagelijkse dosis van beide orale anticoagulantia, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Veertien dagen voor de bevalling werden groep A-patiënten in het ziekenhuis opgenomen en werd het orale anticoagulans vervangen door continue infusie van UFH en een geplande bevalling in week 36 per vagina of keizersnede, zoals aangegeven.