Bezpečnost a účinnost nízkých dávek perorálních antikoagulancií a léčby aspirinem

Pacienti byli vybráni z hlavní populace 3000 žen v plodném období (18-40 let), s bileafletovou mechanickou protézou mitrální (+ aortální) chlopně, na pravidelném sledování na ambulanci fakultních nemocnic Ain Shams. Pacientky byly primárně vyšetřovány na jejich ochotu zúčastnit se studie tím, že vyjádřily své jasné přání otěhotnět (subpopulace A: 310 pacientek) nebo jinak učinily jasné rozhodnutí neotěhotnět dodržováním pravidelného antikoncepčního opatření (subpopulace B: 660 pacientek). .

Studijní skupiny A (těhotné) a B (netěhotné) byly poté vytvořeny posouzením příslušných subpopulací pro následující kritéria způsobilosti (a) pravidelné menstruační cykly a žádná anamnéza vrozených malformací, opakovaných potratů nebo mrtvého porodu; (b) pacient ve třídě NYHA I nebo II c) pravidelné záznamy INR za poslední 3 měsíce, přičemž cílového INR bylo dosaženo s warfarinem nepřesahujícím 10 mg/den; d) souhlas pacienta s účastí ve studii a; (d) otěhotnění u pacientek skupiny A, samozřejmě Pacientky byly vyloučeny z obou skupin, pokud se odmítly zúčastnit studie nebo podepsat informovaný souhlas. Těhotné pacientky byly vyloučeny ze skupiny A, pokud ohlásily vynechání menstruace nebo pozitivní těhotenský test později než v 6. týdnu gestace. Pacientky byly samozřejmě vyloučeny ze skupiny B, kdykoli otěhotněly.

V každé skupině mělo být přijato celkem 100 pacientů. Ze 104 pacientek, které splnily zařazovací kritéria skupiny A, byly 4 případy vyloučeny pro nahlášení těhotenství pozdě v 9. a 12. týdnu (2 případy; 1,9 %) a pro odmítnutí podepsat informovaný souhlas (2 případy; 1,9 %) . Ze 135 pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení do skupiny B, bylo až 35 pacientů (25,9 %) vyloučeno pro odmítnutí účasti ve studii.

Randomizace a přidělení léčby:

Aby se mohly stát formálním členem skupiny A, byly pacientky v subpopulaci A sledovány až do početí s jasnými instrukcemi, aby hlásily po 3 dnech vynechání menstruace a potvrdily těhotenství opakovaným prováděním těhotenského testu každé 3 dny nebo až do menstruace. Čitelní pacienti obou skupin museli před randomizací podepsat informovaný souhlas. K vytvoření 2 samostatných randomizačních seznamů jsme použili jednoduchou 8prvkovou randomizační tabulku se 6 prvky přiřazenými warfarinu a 2 prvky přiřazenými fenindionu. Každý seznam byl použit k randomizaci rekrutovaných 100 pacientů z každé skupiny buď na: nízkou dávku warfarinu (<5 mg/den) nebo fenindion (<100 mg/den), v poměru 3:1; respektive. U pacientů zařazených do posledně jmenované skupiny fenindion nahradil warfarin počáteční dávkou 50 mg/den (25 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 40 kg), INR byl opakován po 4 dnech a dávka byla odpovídajícím způsobem upravena. Všichni pacienti cílili na INR mezi 2,5 a 3,5.

Následovat:

Pacienti byli sledováni až do porodu (skupina A) nebo po celých 9 měsíců (skupina B). Během této doby pacienti profitovali z měsíčního kardiologického vyšetření, dvouměsíčních kontrol hepatorenálních funkcí a kompletního krevního obrazu i echokardiografického vyšetření. Kromě toho pacientky skupiny A profitovaly z měsíčního porodnického vyšetření a sonografie. Všichni pacienti byli instruováni, aby okamžitě hlásili jakoukoli komplikaci a ve skupině A byly všechny předepsané léky revidovány ošetřujícím porodníkem. Protrombinový čas (PT) byl prováděn na DADE BEHRING CA 1500 a INR byl kontrolován v den randomizace, po 4 dnech, 2 týdnech a poté pravidelně na měsíční bázi. Počínaje druhým trimestrem (skupina A) nebo čtvrtým měsícem sledování (skupina B) bylo všem případům přidáno 100 mg aspirinu. Pacienti s cílovým INR < 20 % byli podrobeni klinickému vyšetření se zvláštním důrazem na dietní / střevní návyky, nedávno dostali léky a INR bylo opakováno 4 dny po zvládnutí jakékoli podezřelé příčiny. Pacienti, kteří stále nedosáhli nižšího cíle, stejně jako ti, kteří původně vykazovali INR pod 2, byli převedeni na jiné perorální antikoagulancium. Počáteční dávka fenindionu byla vypočtena na základě toho, že antikoagulační účinek 1 mg warfarinu je zhruba ekvivalentní účinku dosaženého s 10 mg fenindionu (nepublikovaná zkušenost). Mezi směnami byla mezera v INR překlenuta LMWH 1 mg/kg, podávaným dvakrát denně. Pacienti, kteří nedosáhli nižšího cíle INR při maximální povolené denní dávce obou perorálních antikoagulancií, byli ze studie vyloučeni. 14 dní před porodem byly pacientky skupiny A hospitalizovány a perorální antikoagulancium bylo nahrazeno kontinuální infuzí UFH a plánovaným porodem ve 36. týdnu na vagínu nebo císařským řezem, jak bylo indikováno.