Sikkerhed og effektivitet af lavdosis orale antikoagulantia og aspirinterapi

Patienterne blev udvalgt fra en hovedpopulation på 3000 kvinder i den fødedygtige periode (18-40 år) med en bileaflet mekanisk mitralklap (+ aorta) klapprotese, på regelmæssig opfølgning på ambulatoriet på Ain Shams Universitetshospital. Patienterne blev primært screenet for deres vilje til at deltage i undersøgelsen ved at udtrykke deres klare ønske om at blive gravide (Subpopulation A: 310 patienter) eller på anden måde træffe en klar beslutning om ikke at blive gravid ved at følge en almindelig præventionsforanstaltning (Subpopulation B: 660 patienter) .

Undersøgelsesgruppe A (gravid) og B (ikke-gravid) blev derefter oprettet ved at vurdere de respektive subpopulationer for de følgende berettigelseskriterier (a) regelmæssige menstruationscyklusser og ingen historie med medfødt misdannelse, gentagne aborter eller dødfødsel; (b) patient i NYHA klasse I eller II c) regelmæssige INR-registreringer for de sidste 3 måneder, hvor mål-INR er opnået med warfarin, der ikke overstiger 10 mg/dag; d) patienten accepterer at deltage i undersøgelsen og; (d) at blive gravid for gruppe A-patienter, selvfølgelig blev patienter udelukket fra begge grupper, hvis de nægter at deltage i undersøgelsen eller at underskrive det informerede samtykke. Gravide patienter blev udelukket fra gruppe A, hvis de rapporterede deres udeblevne menstruation eller positive graviditetstest senere end 6. svangerskabsuge. Patienter blev selvfølgelig udelukket fra gruppe B, når de blev gravide.

I alt 100 patienter var beregnet til at blive rekrutteret i hver gruppe. Ud af de 104 patienter, der opfyldte inklusionskriterierne for gruppe A, blev 4 tilfælde udelukket for rapportering af graviditet sent på 9. og 12. uge (2 tilfælde; 1,9 %) og for at nægte at underskrive det informerede samtykke (2 tilfælde; 1,9 %) . Ud af de 135 patienter, der opfyldte inklusionskriterierne for gruppe B, blev så meget som 35 patienter (25,9%) ekskluderet for at nægte at deltage i undersøgelsen.

Randomisering og behandlingstildeling:

For at blive et formelt gruppe A-medlem blev patienter i subpopulation A fulgt op indtil undfangelsen med klare instruktioner om at rapportere efter 3 dage med manglende menstruation og bekræfte graviditet ved gentagne gange at udføre graviditetstest hver 3. dag eller indtil menstruation. Læselige patienter fra begge grupper skulle underskrive det informerede samtykke, før de blev randomiseret. Vi har brugt en simpel randomiseringstabel med 8 elementer, hvor 6 elementer er tildelt warfarin og 2 elementer er tildelt phenindion, til at oprette 2 separate randomiseringslister. Hver liste blev brugt til at randomisere de rekrutterede 100 patienter i hver gruppe til enten: lavdosis warfarin (<5 mg/dag) eller phenindion (<100 mg/dag), i et 3:1-forhold; henholdsvis. Hos patienter tildelt sidstnævnte erstattede phenindion warfarin med en startdosis på 50 mg/dag (25 mg/dag hos patienter, der vejede <40 kg.), INR blev gentaget efter 4 dage, og dosis blev justeret i overensstemmelse hermed. Alle patienter målrettede en INR mellem 2,5 og 3,5.

Opfølgning:

Patienterne blev fulgt op til fødslen (Gruppe A) eller i en hel 9 måneders periode (Gruppe B). I løbet af den tid fik patienterne gavn af en månedlig hjerteundersøgelse, to-månedlige kontroller for hepatorenale funktioner og komplet blodbillede samt ekkokardiografisk undersøgelse. Derudover havde gruppe A-patienter gavn af en månedlig obstetrisk undersøgelse og sonografi. Alle patienter blev bedt om at rapportere enhver komplikation med det samme, og i gruppe A blev alle ordinerede lægemidler revideret af behandlende fødselslæge. Protrombintid (PT) blev foretaget på DADE BEHRING CA 1500, og INR blev tjekket ud på randomiseringsdagen efter 4 dage, 2 uger og derefter regelmæssigt på månedsbasis. Fra det andet trimester (Gruppe A) eller den fjerde måneds opfølgning (Gruppe B), blev der tilsat 100 mg aspirin til alle tilfælde. Patienter med et INR <20 % mål blev udsat for klinisk undersøgelse med særlig vægt på kost-/afføringsvaner, modtog for nylig medicin og INR blev gentaget 4 dage efter håndtering af enhver mistænkt årsag. Patienter, der stadig ikke nåede lavere mål, såvel som dem, der oprindeligt havde en INR under 2, blev skiftet til den anden orale antikoagulant. Startdosis af sidstnævnte blev beregnet ud fra, at den antikoagulerende effekt af 1 mg warfarin er nogenlunde ækvivalent med den, der opnås med 10 mg phenindion (upubliceret erfaring). I mellem skift blev INR-gabet slået bro med LMWH 1 mg/kg, givet to gange dagligt. Patienter, der ikke nåede lavere INR-mål med den maksimalt tilladte daglige dosis af begge orale antikoagulantia, blev udelukket fra undersøgelsen. 14 dage før fødslen blev gruppe A-patienter indlagt på hospitalet, og det orale antikoagulant blev erstattet med kontinuerlig infusion af UFH og en planlagt fødsel efter 36. uge pr. vagina eller ved kejsersnit, som angivet.