Sicurezza ed efficacia degli anticoagulanti orali a basso dosaggio e della terapia con aspirina

I pazienti sono stati scelti da una popolazione principale di 3000 donne in età fertile (18-40 anni), con una protesi valvolare mitralica (+ aortica) meccanica bileaflet, in regolare follow-up presso la clinica ambulatoriale degli ospedali universitari di Ain Shams. Le pazienti sono state selezionate principalmente per la loro disponibilità a partecipare allo studio esprimendo il loro chiaro desiderio di rimanere incinta (sottopopolazione A: 310 pazienti) o altrimenti prendendo una chiara decisione di non rimanere incinta seguendo una misura contraccettiva regolare (sottopopolazione B: 660 pazienti) .

I gruppi di studio A (incinte) e B (non gravide) sono stati quindi creati valutando le rispettive sottopopolazioni per i seguenti criteri di ammissibilità (a) cicli mestruali regolari e nessuna storia di malformazioni congenite, aborti ripetuti o nati morti; (b) paziente in classe NYHA I o II c) registrazioni regolari dell'INR negli ultimi 3 mesi, con l'INR target raggiunto con warfarin non superiore a 10 mg/giorno; d) paziente che accetta di partecipare allo studio e; (d) rimanere incinta per i pazienti del gruppo A, ovviamente I pazienti sono stati esclusi da entrambi i gruppi se rifiutavano di partecipare allo studio o di firmare il consenso informato. Le pazienti in gravidanza sono state escluse dal gruppo A se riferivano il loro periodo mestruale mancato o il test di gravidanza positivo dopo la 6a settimana di gestazione. I pazienti sono stati esclusi dal gruppo B ogni volta che rimangono incinte, ovviamente.

Un totale di 100 pazienti dovevano essere reclutati in ciascun gruppo. Delle 104 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione del Gruppo A, 4 casi sono stati esclusi per segnalazione di gravidanza tardiva alla 9a e 12a settimana (2 casi; 1,9%) e per rifiuto di firmare il consenso informato (2 casi; 1,9%) . Dei 135 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione del gruppo B, ben 35 pazienti (25,9%) sono stati esclusi per essersi rifiutati di partecipare allo studio.

Randomizzazione e assegnazione del trattamento:

Per diventare un membro formale del Gruppo A, i pazienti della sottopopolazione A sono stati seguiti fino al concepimento, con chiare istruzioni di riferire dopo 3 giorni di assenza del ciclo mestruale e di confermare la gravidanza eseguendo ripetutamente il test di gravidanza ogni 3 giorni o fino alle mestruazioni. I pazienti leggibili di entrambi i gruppi dovevano firmare il consenso informato prima di essere randomizzati. Abbiamo utilizzato una semplice tabella di randomizzazione di 8 elementi, con 6 elementi assegnati al warfarin e 2 elementi assegnati al fenindione, per creare 2 elenchi di randomizzazione separati. Ciascun elenco è stato utilizzato per randomizzare i 100 pazienti reclutati di ciascun gruppo a: warfarin a basso dosaggio (<5 mg/die) o fenindione (<100 mg/die), in un rapporto 3:1; rispettivamente. Nei pazienti assegnati a quest'ultimo, il fenindione ha sostituito il warfarin con una dose iniziale di 50 mg/die (25 mg/die nei pazienti di peso <40 kg), l'INR è stato ripetuto dopo 4 giorni e la dose è stata aggiustata di conseguenza. Tutti i pazienti miravano a un INR compreso tra 2,5 e 3,5.

Seguito:

Le pazienti sono state seguite fino al parto (Gruppo A) o per un intero periodo di 9 mesi (Gruppo B). Durante quel periodo, i pazienti hanno beneficiato di un esame cardiaco mensile, controlli bimestrali per le funzioni epatorenali e quadro completo del sangue, nonché esame ecocardiografico. Inoltre, i pazienti del gruppo A hanno beneficiato di una visita ostetrica mensile e di un'ecografia. Tutti i pazienti sono stati istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi complicazione e, nel gruppo A, tutti i farmaci prescritti sono stati rivisti frequentando l'ostetrico. Il tempo di protrombina (PT) è stato eseguito su DADE BEHRING CA 1500 e l'INR è stato controllato il giorno della randomizzazione, dopo 4 giorni, 2 settimane e poi regolarmente su base mensile. A partire dal secondo trimestre (Gruppo A) o dal quarto mese di follow-up (Gruppo B), a tutti i casi sono stati aggiunti 100 mg di aspirina. I pazienti che presentavano un target INR <20% sono stati sottoposti a esame clinico con particolare attenzione alle abitudini dietetiche / intestinali, ai farmaci recentemente assunti e l'INR è stato ripetuto 4 giorni dopo la gestione di qualsiasi causa sospetta. I pazienti che ancora non riuscivano a raggiungere il target inferiore e quelli che inizialmente presentavano un INR inferiore a 2 sono stati spostati all'altro anticoagulante orale. La dose iniziale di quest'ultimo è stata calcolata sulla base del fatto che l'effetto anticoagulante di 1 mg di warfarin è approssimativamente equivalente a quello ottenuto con 10 mg di fenindione (esperienza non pubblicata). Tra un turno e l'altro, il divario INR è stato colmato con LMWH 1 mg/kg, somministrato due volte al giorno. I pazienti che non riuscivano a raggiungere il target INR inferiore con la dose giornaliera massima consentita di entrambi gli anticoagulanti orali sono stati esclusi dallo studio. Due settimane prima del parto, le pazienti del gruppo A sono state ricoverate e l'anticoagulante orale è stato sostituito con infusione continua di ENF e parto programmato alla 36a settimana per via vaginale o taglio cesareo, come indicato.