Segurança e eficácia de anticoagulantes orais de baixa dosagem e terapia com aspirina

As pacientes foram selecionadas de uma população principal de 3.000 mulheres em período fértil (18-40 anos), com uma prótese valvar mitral mecânica (+ aórtica) bifolheto, em acompanhamento regular no ambulatório dos Hospitais Universitários de Ain Shams. As pacientes foram inicialmente avaliadas quanto à sua vontade de participar do estudo, expressando seu claro desejo de engravidar (Subpopulação A: 310 pacientes) ou tomando uma decisão clara de não engravidar seguindo uma medida contraceptiva regular (Subpopulação B: 660 pacientes). .

Os grupos de estudo A (grávidas) e B (não grávidas) foram então criados avaliando as respectivas subpopulações para os seguintes critérios de elegibilidade (a) ciclos menstruais regulares e sem história de malformação congênita, abortos repetidos ou natimorto; (b) paciente classe I ou II da NYHA c) registro regular de INR nos últimos 3 meses, sendo a meta de INR atingida com varfarina não superior a 10 mg/dia; d) aceitação do paciente em participar do estudo e; (d) engravidar para pacientes do Grupo A, é claro. Os pacientes foram excluídos de qualquer um dos grupos se se recusassem a participar do estudo ou a assinar o consentimento informado. As pacientes grávidas foram excluídas do Grupo A se relatassem ausência de menstruação ou teste de gravidez positivo após a 6ª semana de gestação. As pacientes foram excluídas do Grupo B sempre que engravidassem, é claro.

Pretendia-se recrutar um total de 100 pacientes em cada grupo. Das 104 pacientes que atenderam aos critérios de inclusão do Grupo A, 4 casos foram excluídos por relatar gravidez tardia na 9ª e 12ª semanas (2 casos; 1,9%) e por recusar-se a assinar o consentimento informado (2 casos; 1,9%) . Dos 135 pacientes que atenderam aos critérios de inclusão do Grupo B, até 35 pacientes (25,9%) foram excluídos por se recusarem a participar do estudo.

Randomização e alocação de tratamento:

Para se tornar um membro formal do Grupo A, as pacientes da subpopulação A foram acompanhadas até a concepção, com instruções claras para relatar após 3 dias de falta de um período menstrual e para confirmar a gravidez realizando repetidamente o teste de gravidez a cada 3 dias ou até a menstruação. Pacientes legíveis de ambos os grupos tiveram que assinar o consentimento informado antes de serem randomizados. Usamos uma tabela de randomização simples de 8 elementos, com 6 elementos sendo atribuídos à varfarina e 2 elementos sendo atribuídos à fenindiona, para criar 2 listas de randomização separadas. Cada lista foi usada para randomizar os 100 pacientes recrutados de cada grupo para: varfarina em dose baixa (<5 mg/dia) ou fenindiona (<100 mg/dia), em uma proporção de 3:1; respectivamente. Nos pacientes designados para este último, a fenindiona substituiu a varfarina com uma dose inicial de 50 mg/dia (25 mg/dia em pacientes com peso <40 kg), o INR foi repetido após 4 dias e a dose foi ajustada de acordo. Todos os pacientes atingiram um INR entre 2,5 e 3,5.

Seguir:

As pacientes foram acompanhadas até o parto (Grupo A) ou por um período completo de 9 meses (Grupo B). Durante esse período, os pacientes se beneficiaram de um exame cardíaco mensal, verificações bimensais das funções hepatorrenais e hemograma completo, bem como exame ecocardiográfico. Além disso, as pacientes do Grupo A se beneficiaram de um exame obstétrico mensal e ultrassonografia. Todas as pacientes foram instruídas a relatar qualquer complicação imediatamente e, no Grupo A, todos os medicamentos prescritos foram revisados ​​pelo obstetra assistente. O tempo de protrombina (PT) foi feito em DADE BEHRING CA 1500 e o INR foi verificado no dia da randomização, após 4 dias, 2 semanas e depois regularmente mensalmente. A partir do segundo trimestre (Grupo A) ou do quarto mês de acompanhamento (Grupo B), a aspirina 100 mg foi adicionada a todos os casos. Os doentes com INR <20% alvo foram submetidos a exame clínico com especial ênfase nos hábitos dietéticos/intestinais, receberam recentemente medicação e o INR foi repetido 4 dias após o tratamento de qualquer causa suspeita. Os pacientes que ainda não atingiram a meta inferior, bem como aqueles que inicialmente apresentavam um INR abaixo de 2, foram transferidos para outro anticoagulante oral. A dose inicial deste último foi calculada com base no fato de que o efeito anticoagulante de 1 mg de varfarina é aproximadamente equivalente ao obtido com 10 mg de fenindiona (experiência não publicada). Entre os turnos, a lacuna de INR foi preenchida com HBPM 1 mg/kg, administrado duas vezes ao dia. Os pacientes que não atingiram a meta de INR mais baixa com a dose diária máxima permitida de ambos os anticoagulantes orais foram excluídos do estudo. Quinzena antes do parto, as pacientes do Grupo A foram internadas e o anticoagulante oral foi substituído por infusão contínua de HNF e um parto planejado na 36ª semana por vagina ou por cesariana, conforme indicado.