Säkerhet och effekt av lågdos orala antikoagulantia och aspirinterapi

Patienterna valdes ut från en huvudpopulation på 3000 kvinnor i barnafödandeperioden (18-40 år), med en mekanisk mitralisklaffprotes (+ aortaklaff), vid regelbunden uppföljning på polikliniken vid Ain Shams universitetssjukhus. Patienterna screenades i första hand för att de var villiga att delta i studien genom att uttrycka sin tydliga önskan att bli gravid (underpopulation A: 310 patienter) eller på annat sätt fatta ett tydligt beslut att inte bli gravid genom att följa en vanlig preventivåtgärd (underpopulation B: 660 patienter) .

Studiegrupper A (gravid) och B (icke-gravid) skapades sedan genom att bedöma respektive subpopulationer för följande behörighetskriterier (a) regelbundna menstruationscykler och ingen historia av medfödd missbildning, upprepade aborter eller dödfödsel; (b) patient i NYHA klass I eller II c) regelbundna INR-journaler under de senaste 3 månaderna, där mål-INR uppnås med warfarin som inte överstiger 10 mg/dag; d) patienten accepterar att delta i studien och; (d) att bli gravid för grupp A-patienter, naturligtvis uteslöts patienter från båda grupperna om de vägrar att delta i studien eller att underteckna det informerade samtycket. Gravida patienter uteslöts från grupp A om de rapporterade sin uteblivna menstruation eller positivt graviditetstest senare än den 6:e graviditetsveckan. Patienter uteslöts från grupp B när de blir gravida, naturligtvis.

Totalt 100 patienter var avsedda att rekryteras i varje grupp. Av de 104 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna för grupp A uteslöts 4 fall för att ha rapporterat graviditet sent i den 9:e och 12:e veckan (2 fall; 1,9 %) och för att vägra att underteckna det informerade samtycket (2 fall; 1,9 %) . Av de 135 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna för grupp B uteslöts så mycket som 35 patienter (25,9 %) för att de vägrade att delta i studien.

Randomisering och behandlingsallokering:

För att bli en formell grupp A-medlem följdes patienter i subpopulation A upp fram till befruktningen, med tydliga instruktioner att rapportera efter 3 dagars utebliven menstruation och att bekräfta graviditeten genom att upprepade gånger utföra graviditetstest var tredje dag eller fram till menstruation. Läsbara patienter från båda grupperna var tvungna att underteckna det informerade samtycket innan de randomiserades. Vi har använt en enkel randomiseringstabell med 8 element, där 6 element tilldelas warfarin och 2 element tilldelas fenindion, för att skapa 2 separata randomiseringslistor. Varje lista användes för att randomisera de rekryterade 100 patienterna i varje grupp till antingen: lågdos warfarin (<5 mg/dag) eller fenindion (<100 mg/dag), i förhållandet 3:1; respektive. Hos patienter som tilldelats den senare ersatte fenindion warfarin med en startdos på 50 mg/dag (25 mg/dag hos patienter som vägde <40 kg.), INR upprepades efter 4 dagar och dosen justerades därefter. Alla patienter riktade in sig på ett INR mellan 2,5 och 3,5.

Uppföljning:

Patienterna följdes upp till leverans (Grupp A) eller under en hel 9 månaders period (Grupp B). Under den tiden fick patienterna nytta av en månatlig hjärtundersökning, varannan månad kontroller för hepatorenala funktioner och fullständig blodbild samt ekokardiografisk undersökning. Dessutom hade grupp A-patienter nytta av en månatlig obstetrisk undersökning och sonografi. Alla patienter instruerades att rapportera eventuella komplikationer omedelbart och i grupp A reviderades alla ordinerade läkemedel av en förlossningsläkare. Protrombintid (PT) gjordes på DADE BEHRING CA 1500 och INR checkades ut dagen för randomisering, efter 4 dagar, 2 veckor och sedan regelbundet på månadsbasis. Från och med den andra trimestern (Grupp A) eller den fjärde månaden av uppföljning (Grupp B), tillsattes 100 mg acetylsalicylsyra till alla fall. Patienter med ett INR <20%-mål utsattes för klinisk undersökning med särskild tonvikt på kost-/avföringsvanor, fick nyligen medicinering och INR upprepades 4 dagar efter att ha hanterat eventuella misstänkta orsaker. Patienter som fortfarande misslyckades med att nå lägre mål samt de som initialt uppvisade en INR under 2 byttes till det andra orala antikoagulantia. Startdosen för den senare beräknades utifrån att den antikoagulerande effekten av 1 mg warfarin är ungefär likvärdig med den som uppnås med 10 mg fenindion (opublicerad erfarenhet). Mellan skift överbryggades INR-gapet med LMWH 1 mg/kg, givet två gånger dagligen. Patienter som inte nådde lägre INR-mål med den maximalt tillåtna dagliga dosen av båda orala antikoagulantia exkluderades från studien. Fyra veckor före förlossningen lades grupp A-patienter på sjukhus och det orala antikoagulantia ersattes med kontinuerlig infusion av UFH och en planerad förlossning vid 36:e veckan per vagina eller genom kejsarsnitt, som indikerat.