Sicherheit und Wirksamkeit von niedrig dosierten oralen Antikoagulanzien und Aspirintherapie

Die Patientinnen wurden aus einer Hauptpopulation von 3000 Frauen im gebärfähigen Zeitraum (18–40 Jahre) mit einer zweiblättrigen mechanischen Mitralklappenprothese (+ Aortenklappe) ausgewählt und regelmäßig in der Ambulanz der Ain Shams University Hospitals nachuntersucht. Die Patientinnen wurden in erster Linie auf ihre Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie gescreent, indem sie ihren klaren Wunsch äußerten, schwanger zu werden (Subpopulation A: 310 Patientinnen) oder anderweitig eine klare Entscheidung trafen, nicht schwanger zu werden, indem sie eine regelmäßige Verhütungsmaßnahme befolgten (Subpopulation B: 660 Patientinnen). .

Die Studiengruppen A (schwanger) und B (nicht schwanger) wurden dann erstellt, indem die jeweiligen Subpopulationen auf die folgenden Eignungskriterien bewertet wurden (a) regelmäßige Menstruationszyklen und keine Vorgeschichte angeborener Missbildungen, wiederholter Abtreibungen oder Totgeburten; (b) Patient der NYHA-Klasse I oder II c) regelmäßige INR-Aufzeichnungen für die letzten 3 Monate, wobei die Ziel-INR mit Warfarin von nicht mehr als 10 mg/Tag erreicht wurde; d) Patient akzeptiert die Teilnahme an der Studie und; (d) Schwanger werden für Patientinnen der Gruppe A, natürlich wurden Patientinnen aus beiden Gruppen ausgeschlossen, wenn sie sich weigerten, an der Studie teilzunehmen oder die Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Schwangere Patientinnen wurden aus Gruppe A ausgeschlossen, wenn sie ihre ausbleibende Monatsblutung oder ihren positiven Schwangerschaftstest später als in der 6. Schwangerschaftswoche meldeten. Patientinnen wurden natürlich von Gruppe B ausgeschlossen, wenn sie schwanger wurden.

In jeder Gruppe sollten insgesamt 100 Patienten rekrutiert werden. Von den 104 Patientinnen, die die Einschlusskriterien der Gruppe A erfüllten, wurden 4 Fälle ausgeschlossen, weil sie spät in der 9. und 12. Woche eine Schwangerschaft gemeldet hatten (2 Fälle; 1,9 %) und weil sie sich weigerten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben (2 Fälle; 1,9 %). . Von den 135 Patienten, die die Einschlusskriterien der Gruppe B erfüllten, wurden ganze 35 Patienten (25,9 %) ausgeschlossen, weil sie sich weigerten, an der Studie teilzunehmen.

Randomisierung und Behandlungszuteilung:

Um ein formelles Mitglied der Gruppe A zu werden, wurden Patientinnen in Subpopulation A bis zur Empfängnis nachbeobachtet, mit klaren Anweisungen, sich nach 3 Tagen ohne Menstruation zu melden und die Schwangerschaft durch wiederholte Durchführung eines Schwangerschaftstests alle 3 Tage oder bis zur Menstruation zu bestätigen. Lesbare Patienten beider Gruppen mussten vor der Randomisierung die Einverständniserklärung unterschreiben. Wir haben eine einfache 8-Elemente-Randomisierungstabelle verwendet, wobei 6 Elemente Warfarin und 2 Elemente Phenindion zugeordnet wurden, um 2 separate Randomisierungslisten zu erstellen. Jede Liste wurde verwendet, um die rekrutierten 100 Patienten jeder Gruppe randomisiert auf entweder: niedrig dosiertes Warfarin (< 5 mg/Tag) oder Phenindion (< 100 mg/Tag) in einem Verhältnis von 3:1; bzw. Bei Patienten, die letzterem zugewiesen wurden, ersetzte Phenindion Warfarin mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag (25 mg/Tag bei Patienten mit einem Gewicht von <40 kg), INR wurde nach 4 Tagen wiederholt und die Dosis entsprechend angepasst. Alle Patienten strebten eine INR zwischen 2,5 und 3,5 an.

Nachverfolgen:

Die Patienten wurden bis zur Entbindung (Gruppe A) oder über einen Zeitraum von ganzen 9 Monaten (Gruppe B) nachbeobachtet. Während dieser Zeit profitierten die Patienten von einer monatlichen Herzuntersuchung, zweimonatlichen Kontrollen der hepatorenalen Funktionen und des vollständigen Blutbildes sowie einer echokardiographischen Untersuchung. Darüber hinaus profitierten Patientinnen der Gruppe A von einer monatlichen geburtshilflichen Untersuchung und Sonographie. Alle Patientinnen wurden angewiesen, jede Komplikation sofort zu melden, und in Gruppe A wurden alle verschriebenen Medikamente vom behandelnden Geburtshelfer überarbeitet. Die Prothrombinzeit (PT) wurde am DADE BEHRING CA 1500 gemessen und die INR wurde am Tag der Randomisierung, nach 4 Tagen, 2 Wochen und dann regelmäßig monatlich überprüft. Ab dem zweiten Trimester (Gruppe A) oder dem vierten Monat der Nachbeobachtung (Gruppe B) wurden allen Fällen 100 mg Aspirin hinzugefügt. Patienten mit einem INR-Zielwert von < 20 % wurden einer klinischen Untersuchung mit besonderem Schwerpunkt auf Ernährungs-/Darmgewohnheiten, kürzlich erhaltener Medikation und einer INR-Untersuchung 4 Tage nach Behandlung jeglicher vermuteter Ursache unterzogen. Patienten, die den unteren Zielwert immer noch nicht erreichten, sowie diejenigen, die anfänglich eine INR unter 2 aufwiesen, wurden auf das andere orale Antikoagulans umgestellt. Die Anfangsdosis des letzteren wurde auf der Grundlage berechnet, dass die gerinnungshemmende Wirkung von 1 mg Warfarin ungefähr der von 10 mg Phenindion entspricht (unveröffentlichte Erfahrung). Zwischen den Schichten wurde die INR-Lücke mit LMWH 1 mg/kg zweimal täglich überbrückt. Patienten, die den niedrigeren INR-Zielwert mit der maximal zulässigen Tagesdosis beider oraler Antikoagulanzien nicht erreichten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Vierzehn Tage vor der Entbindung wurden die Patientinnen der Gruppe A ins Krankenhaus eingeliefert und das orale Antikoagulans wurde durch eine kontinuierliche UFH-Infusion und eine geplante Entbindung in der 36. Woche per Vagina oder per Kaiserschnitt, je nach Indikation, ersetzt.