Een eenarmige fase II-studie van RAD001 (everolimus), letrozol en metformine bij patiënten met gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch bevestigd gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom hebben (endometrioïde en gemengde tumoren, elke graad) dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen
2. Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere chemotherapeutische regimes hebben gehad voor recidiverende behandeling van endometriumcarcinoom. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator wordt niet meegeteld als een eerdere behandeling voor terugkerende of gevorderde ziekte
3. Voorafgaande radiotherapie van welke aard dan ook is toegestaan
4. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1, gedefinieerd als ten minste één doellaesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (>/=10 mm langste te registreren dimensie; lymfeklieren moeten >/=15 mm per korte as zijn) . Elke laesie moet > 20 mm zijn bij meting door middel van palpatie of conventionele beeldvormende technieken (CT of MRI - op basis van de voorkeur van de huisarts) of > 10 mm bij spiraal CT-scan. Meetbare laesies moeten minimaal 2 keer de plakdikte in millimeters zijn. Tumoren in een eerder bestraald veld worden aangemerkt als niet-doellaesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd. Ascites en pleurale effusies worden niet als meetbare ziekten beschouwd. Als de meetbare ziekte beperkt blijft tot een solitaire laesie, moet de neoplastische aard worden bevestigd door cytologie/histologie
5. Patiënten mogen niet in de vruchtbare leeftijd zijn. Patiënten worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze chirurgisch steriel zijn (ze hebben een totale hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie ondergaan) of als ze langer dan 12 maanden postmenopauzaal zijn. Patiënten bij wie eierstokken aanwezig zijn en niet eerder in de menopauze waren op het moment van hysterectomie, dienen een serum oestradiol
6. Patiënten moeten gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie alle andere antitumortherapieën (inclusief immunologische of hormonale middelen) stopzetten.
7. Leeftijd >/= 18 jaar
8. GOG-prestatiestatus
9. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC >/= 1,5 x 10^9/L, Bloedplaatjes >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit: a. serum bilirubine
11. Ondertekende geïnformeerde toestemming
12. Voorafgaande behandeling met letrozol is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met baarmoedersarcomen, carcinosarcomen, elke sereuze histologie of pure clear cell carcinomen
2. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
3. Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie
4. Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken
5. Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
6. Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
7. Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
8. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
9. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals: Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV; b. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte; c. Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02 verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht; d. Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
10. VERVOLG VAN 10 - e. Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. HBV DNA en HCV RNA PCR-testen zijn vereist bij de screening voor alle patiënten met een positieve medische geschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van eerdere HBV/HCV-infectie; f. Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit; g. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie); h. Patiënten met een actieve, bloedende diathese
11. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Adequate anticonceptie moet gedurende de hele studie en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel door beide geslachten worden gebruikt. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van everolimus)
12. Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. Sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycines (bijv. sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen
14. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
15. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
16. Patiënten met geïsoleerde recidieven (vaginaal, bekken of para-aortaal) die vatbaar zijn voor een mogelijk curatieve behandeling met bestralingstherapie of chirurgie.
17. Patiënten met acute of chronische metabole acidose, lactaatacidose of ketoacidose. Opmerking: tijdens het onderzoek moet metformine 24 uur vóór en 48 uur na beeldvorming met intraveneus contrastmiddel worden stopgezet om het risico op lactaatacidose te minimaliseren.
18. Patiënten met hypoglykemie met een waarde van