Un estudio de fase II de un solo grupo de RAD001 (everolimus), letrozol y metformina en pacientes con carcinoma de endometrio avanzado o recidivante

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener carcinoma endometrial avanzado o recurrente confirmado histológicamente (tumores endometrioides y mixtos, de cualquier grado) que sea refractario a la terapia curativa o tratamientos establecidos
2. Las pacientes no deben haber recibido más de dos regímenes quimioterapéuticos previos para el tratamiento recurrente del carcinoma de endometrio. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador no se cuenta como tratamiento previo para la enfermedad avanzada o recurrente.
3. Se permite radioterapia previa de cualquier tipo.
4. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 definida como al menos una lesión diana que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (>/= 10 mm de la dimensión más larga que se registrará; los ganglios linfáticos deben tener >/= 15 mm por eje corto) . Cada lesión debe ser > 20 mm cuando se mide por palpación o técnicas de imagen convencionales (CT o MRI, según la preferencia del médico primario) o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Las lesiones medibles deben ser al menos 2 veces el grosor del corte en milímetros. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones no diana a menos que se documente la progresión. La ascitis y los derrames pleurales no se consideran enfermedades medibles. Si la enfermedad medible se limita a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante citología/histología.
5. Los pacientes no deben estar en edad fértil. Se considera que las pacientes no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (se han sometido a una histerectomía total, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o si son posmenopáusicas durante más de 12 meses. Las pacientes con ovarios presentes y que no eran menopáusicas en el momento de la histerectomía deben tener una concentración sérica de estradiol.
6. Los pacientes deben estar fuera de todas las demás terapias antitumorales (incluidos los agentes inmunológicos u hormonales) durante al menos cuatro semanas antes del registro en el estudio.
7. Edad >/= 18 años
8. Estado de rendimiento de GOG
9. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC >/= 1.5 x 10^9/L, Plaquetas >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Función hepática adecuada demostrada por: a. bilirrubina sérica
11. Consentimiento informado firmado
12. Se permite el tratamiento previo con letrozol.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que tienen sarcomas uterinos, carcinosarcomas, cualquier histología serosa o carcinomas puros de células claras
2. Los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
3. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio
4. Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
5. Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten corticoides tópicos o inhalados
6. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
7. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
8. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
9. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como: a. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; b. angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; C. Función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente; d. Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
10. CONTINUA DE 10 - e. Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en la selección de todos los pacientes. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC; F. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH; gramo. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); H. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
11. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el ensayo y durante 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, en ambos sexos. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de everolimus)
12. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
14. Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
15. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
16. Pacientes con recurrencias aisladas (vaginal, pélvica o paraaórtica) que son susceptibles de tratamiento potencialmente curativo con radioterapia o cirugía.
17. Pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, acidosis láctica o cetoacidosis. Nota: durante el estudio, se debe suspender la metformina durante 24 horas antes y 48 horas después de obtener imágenes con contraste intravenoso para minimizar el riesgo de acidosis láctica.
18. Los pacientes que tienen hipoglucemia con un valor de