Fáze II jednoramenná studie RAD001 (Everolimus), letrozolu a metforminu u pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít histologicky potvrzený pokročilý nebo recidivující karcinom endometria (endometrioidní a smíšené tumory jakéhokoli stupně), který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu
2. Pacientky nesměly mít více než dva předchozí chemoterapeutické režimy pro rekurentní léčbu karcinomu endometria. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor se nepočítá jako předchozí léčba recidivujícího nebo pokročilého onemocnění
3. Předchozí radiační terapie jakéhokoli druhu je povolena
4. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 definované jako alespoň jednu cílovou lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (>/=10 mm nejdelší rozměr, který má být zaznamenán; lymfatické uzliny musí být >/=15 mm na krátkou osu) . Každá léze musí být > 20 mm při měření palpací nebo konvenčními zobrazovacími technikami (CT nebo MRI – podle preferencí primárního lékaře) nebo > 10 mm při spirálním CT skenu. Měřitelné léze musí být alespoň dvojnásobkem tloušťky řezu v milimetrech. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako necílové léze, pokud nebude zdokumentována progrese. Ascites a pleurální výpotky nejsou považovány za měřitelné onemocnění. Pokud je měřitelné onemocnění omezeno na solitární lézi, měla by být jeho neoplastická povaha potvrzena cytologií/histologií
5. Pacienti nesmí být ve fertilním věku. Pacientky jsou považovány za pacientky, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (prodělaly totální hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální déle než 12 měsíců. Pacientky, u kterých jsou přítomny vaječníky a nebyly předtím v menopauze v době hysterektomie, by měly mít sérový estradiol
6. Pacienti musí být mimo všechny ostatní protinádorové terapie (včetně imunologických nebo hormonálních látek) alespoň čtyři týdny před registrací do studie.
7. Věk >/= 18 let
8. Stav výkonu GOG
9. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC >/= 1,5 x 10^9/l, krevní destičky >/= 100 x 10^9/l, Hb >9 g/dl
10. Adekvátní funkce jater, jak ukazuje: a. sérový bilirubin
11. Podepsaný informovaný souhlas
12. Předchozí léčba letrozolem je povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientky, které mají sarkomy dělohy, karcinosarkomy, jakoukoli serózní histologii nebo čisté karcinomy z jasných buněk
2. Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
3. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
4. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů
5. Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny
6. Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
7. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
8. Jiné malignity za poslední 3 roky kromě bazocelulárních nebo spinocelulárních karcinomů kůže.
9. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou: a. Symptomatické městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV; b. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění; C. Těžká porucha funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti; d. Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
10. POKRAČOVÁNÍ OD 10 - e. Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C). Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování HBV DNA a HCV RNA PCR je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzením předchozí infekce HBV/HCV; F. Známá historie séropozitivity HIV; G. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); h. Pacienti s aktivní krvácející diatézou
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být u obou pohlaví používána adekvátní antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním everolimu)
12. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky
14. Historie nedodržování lékařských režimů
15. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.
16. Pacienti s izolovanými recidivami (vaginální, pánevní nebo paraaortální), které jsou přístupné potenciálně kurativní léčbě radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem.
17. Pacienti s akutní nebo chronickou metabolickou acidózou, laktátovou acidózou nebo ketoacidózou. Poznámka: Během studie musí být metformin vysazen na 24 hodin před a 48 hodin po zobrazení zahrnujícím intravenózní kontrast, aby se minimalizovalo riziko laktátové acidózy.
18. Pacienti, kteří mají hypoglykémii s hodnotou