Um estudo de braço único de Fase II de RAD001 (Everolimus), Letrozol e Metformina em Pacientes com Carcinoma Endometrial Avançado ou Recorrente

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma endometrial avançado ou recorrente confirmado histologicamente (tumores endometrioides e mistos, qualquer grau) que seja refratário à terapia curativa ou tratamentos estabelecidos
2. As pacientes não devem ter feito mais do que dois regimes quimioterápicos anteriores para tratamento recorrente de carcinoma endometrial. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador não é contada como tratamento prévio para doença recorrente ou avançada
3. Radioterapia prévia de qualquer tipo é permitida
4. Todos os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1 definida como pelo menos uma lesão-alvo que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (>/=10 mm da dimensão mais longa a ser registrada; linfonodos devem ser>/=15 mm por eixo curto) . Cada lesão deve ter > 20 mm quando medida por palpação ou técnicas de imagem convencionais (TC ou MRI - com base na preferência do médico principal) ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Lesões mensuráveis ​​devem ter pelo menos 2 vezes a espessura do corte em milímetros. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões não-alvo, a menos que a progressão seja documentada. Ascite e derrames pleurais não são considerados doenças mensuráveis. Se a doença mensurável estiver confinada a uma lesão solitária, sua natureza neoplásica deve ser confirmada por citologia/histologia
5. As pacientes não devem ter potencial para engravidar. As pacientes são consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia total, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou se estiverem na pós-menopausa há mais de 12 meses. Pacientes com ovários presentes e que não estavam na menopausa no momento da histerectomia devem receber estradiol sérico
6. Os pacientes devem estar fora de todas as outras terapias antitumorais (incluindo agentes imunológicos ou hormonais) por pelo menos quatro semanas antes do registro no estudo.
7. Idade >/= 18 anos
8. Status de desempenho do GOG
9. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por: CAN >/= 1,5 x 10^9/L, Plaquetas >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Função hepática adequada conforme demonstrado por: a. bilirrubina sérica
11. Consentimento informado assinado
12. O tratamento prévio com letrozol é permitido.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com sarcomas uterinos, carcinossarcomas, qualquer histologia serosa ou carcinomas puros de células claras
2. Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
3. Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
4. Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
5. Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos
6. Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
7. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
8. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinomas basocelulares ou escamosos da pele.
9. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como: a. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association; b. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa; c. Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente; d. Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
10. CONTINUAÇÃO DE 10 - e. Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV; f. Uma história conhecida de soropositividade para HIV; g. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimus (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); h. Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
11. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo, por ambos os sexos. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração de everolimus)
12. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (por exemplo, sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes
14. Histórico de descumprimento de regimes médicos
15. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
16. Pacientes com recorrências isoladas (vaginal, pélvica ou para-aórtica) passíveis de tratamento potencialmente curativo com radioterapia ou cirurgia.
17. Pacientes com acidose metabólica aguda ou crônica, acidose láctica ou cetoacidose. Observação: durante o estudo, a metformina deve ser descontinuada por 24 horas antes e 48 horas após a imagem envolvendo contraste IV para minimizar o risco de acidose láctica.
18. Pacientes que apresentam hipoglicemia com valor de