En fase II, enarmsstudie av RAD001 (Everolimus), Letrozol og Metformin hos pasienter med avansert eller tilbakevendende endometriekarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet avansert eller tilbakevendende endometriekarsinom (endometrioid og blandede svulster, uansett grad) som er motstandsdyktig mot kurativ terapi eller etablerte behandlinger
2. Pasienter må ikke ha hatt mer enn to tidligere kjemoterapeutiske regimer for tilbakevendende behandling av endometriekarsinom. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som en radiosensibilisator regnes ikke som en tidligere behandling for tilbakevendende eller avansert sykdom
3. Forutgående strålebehandling av noe slag er tillatt
4. Alle pasienter må ha målbar sykdom per RECIST 1.1 definert som minst én mållesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (>/= 10 mm lengste dimensjon som skal registreres; Lymfeknuter må være >/= 15 mm per kort akse) . Hver lesjon må være > 20 mm målt ved palpasjon eller konvensjonelle bildeteknikker (CT eller MR - basert på primærlegens preferanser) eller >10 mm med spiral CT-skanning. Målbare lesjoner må være minst 2 ganger skivetykkelsen i millimeter. Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som ikke-mållesjoner med mindre progresjon er dokumentert. Ascites og pleural effusjoner regnes ikke som målbar sykdom. Hvis den målbare sykdommen er begrenset til en ensom lesjon, bør dens neoplastiske natur bekreftes av cytologi/histologi
5. Pasienter må ikke være i fertil alder. Pasienter anses som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (de har gjennomgått en total hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er postmenopausale i mer enn 12 måneder. Pasienter som har eggstokker og ikke tidligere var i overgangsalderen på tidspunktet for hysterektomi, bør ha et serum østradiol
6. Pasienter må være fri for all annen antitumorbehandling (inkludert immunologiske eller hormonelle midler) i minst fire uker før studieregistrering.
7. Alder >/= 18 år
8. GOG ytelsesstatus
9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC >/= 1,5 x 10^9/L, Blodplater >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved: a. serum bilirubin
11. Signert informert samtykke
12. Forhåndsbehandling med letrozol er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har livmorsarkomer, karsinosarkomer, serøs histologi eller rene klare cellekarsinomer
2. Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 4 uker etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.)
3. Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet
4. Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen de foregående 4 ukene
5. Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
6. Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
7. Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
8. Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
9. Pasienter som har alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel: a. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York hjerteforening klasse III eller IV; b. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom; c. Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal predikert verdi og/eller 02-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft; d. Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
10. FORTSATT FRA 10 - e. Leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Merk: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. HBV DNA og HCV RNA PCR-testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse på tidligere HBV/HCV-infeksjon; f. En kjent historie med HIV-seropositivitet; g. svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av everolimus betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); h. Pasienter med aktiv, blødende diatese
11. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Adekvat prevensjon må brukes av begge kjønn under hele forsøket og i 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av everolimus)
12. Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
14. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
15. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
16. Pasienter med isolerte tilbakefall (vaginalt, bekken eller paraaorta) som er mottagelig for potensielt kurativ behandling med strålebehandling eller kirurgi.
17. Pasienter med akutt eller kronisk metabolsk acidose, laktacidose eller ketoacidose. Merk: under studien må metformin seponeres i 24 timer før og 48 timer etter bildediagnostikk som involverer IV-kontrast for å minimere risikoen for laktacidose.
18. Pasienter som har hypoglykemi med en verdi på