Uno studio di fase II a braccio singolo su RAD001 (Everolimus), letrozolo e metformina in pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma endometriale avanzato o recidivante confermato istologicamente (tumori endometrioidi e misti, di qualsiasi grado) che sia refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti consolidati
2. Le pazienti non devono aver avuto più di due precedenti regimi chemioterapici per la gestione ricorrente del carcinoma endometriale. La chemioterapia somministrata insieme alle radiazioni primarie come radiosensibilizzante non è considerata un trattamento precedente per malattia ricorrente o avanzata
3. È consentita la precedente radioterapia di qualsiasi tipo
4. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 definita come almeno una lesione target che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (>/=10 mm dimensione più lunga da registrare; i linfonodi devono essere >/=15 mm per asse corto) . Ciascuna lesione deve essere > 20 mm quando misurata mediante palpazione o tecniche di imaging convenzionali (TC o RM - in base alle preferenze del medico primario) o > 10 mm con scansione TC spirale. Le lesioni misurabili devono essere almeno 2 volte lo spessore della fetta in millimetri. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni non bersaglio a meno che la progressione non sia documentata. L'ascite e i versamenti pleurici non sono considerati malattie misurabili. Se la malattia misurabile è confinata a una lesione solitaria, la sua natura neoplastica deve essere confermata da citologia/istologia
5. I pazienti non devono essere in età fertile. Le pazienti sono considerate non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia totale, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa da più di 12 mesi. I pazienti in cui sono presenti ovaie e non erano in precedenza in menopausa al momento dell'isterectomia, dovrebbero avere un estradiolo sierico
6. I pazienti devono interrompere tutte le altre terapie antitumorali (inclusi agenti immunologici o ormonali) per almeno quattro settimane prima della registrazione allo studio.
7. Età >/= 18 anni
8. Stato delle prestazioni GOG
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC >/= 1,5 x 10^9/L, piastrine >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da: a. bilirubina sierica
11. Consenso informato firmato
12. È consentito un precedente trattamento con letrozolo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con sarcomi uterini, carcinosarcomi, istologia sierosa o carcinomi puri a cellule chiare
2. Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
3. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
4. - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
5. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
6. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
7. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
8. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
9. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come: a. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV; b. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa; c. Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente; d. Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
10. CONTINUA DALLE 10 - e. Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C). Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test PCR per HBV DNA e HCV RNA sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV; f. Una storia nota di sieropositività da HIV; g. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); h. Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
11. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di everolimus)
12. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
13. Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
14. Storia di non conformità ai regimi medici
15. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
16. Pazienti con recidive isolate (vaginali, pelviche o paraaortiche) suscettibili di trattamento potenzialmente curativo con radioterapia o chirurgia.
17. Pazienti con acidosi metabolica acuta o cronica, acidosi lattica o chetoacidosi. Nota: durante lo studio, la metformina deve essere interrotta per 24 ore prima e 48 ore dopo l'imaging con mezzo di contrasto per ridurre al minimo il rischio di acidosi lattica.
18. Pazienti che hanno ipoglicemia con un valore di