Eine einarmige Phase-II-Studie mit RAD001 (Everolimus), Letrozol und Metformin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom (endometrioide und gemischte Tumoren jeden Grades) haben, das auf eine kurative Therapie oder etablierte Behandlungen nicht anspricht
2. Die Patientinnen dürfen nicht mehr als zwei vorangegangene chemotherapeutische Behandlungen zur rezidivierenden Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, wird nicht als vorherige Behandlung einer wiederkehrenden oder fortgeschrittenen Erkrankung gezählt
3. Eine vorherige Strahlentherapie jeglicher Art ist erlaubt
4. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben, definiert als mindestens eine Zielläsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (>/= 10 mm längste zu erfassende Dimension; Lymphknoten müssen >/= 15 mm pro kurzer Achse sein) . Jede Läsion muss > 20 mm groß sein, wenn sie durch Palpation oder konventionelle Bildgebungsverfahren (CT oder MRT - je nach Präferenz des Hausarztes) gemessen wird, oder > 10 mm bei einem Spiral-CT-Scan. Messbare Läsionen müssen mindestens das Zweifache der Schichtdicke in Millimetern betragen. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als Nicht-Zielläsionen bezeichnet, sofern keine Progression dokumentiert ist. Aszites und Pleuraergüsse gelten nicht als messbare Erkrankung. Wenn die messbare Erkrankung auf eine einzelne Läsion beschränkt ist, sollte ihre neoplastische Natur durch Zytologie/Histologie bestätigt werden
5. Die Patienten dürfen nicht im gebärfähigen Alter sein. Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril sind (sie haben sich einer totalen Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder länger als 12 Monate postmenopausal sind. Patientinnen, bei denen Eierstöcke vorhanden sind und die zum Zeitpunkt der Hysterektomie noch nicht in der Menopause waren, sollten ein Serumöstradiol haben
6. Die Patienten müssen vor der Studienregistrierung mindestens vier Wochen lang von allen anderen Antitumortherapien (einschließlich immunologischer oder hormoneller Mittel) abgesetzt werden.
7. Alter >/= 18 Jahre
8. GOG-Leistungsstatus
9. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC >/= 1,5 x 10^9/L, Blutplättchen >/= 100 x 10^9/L, Hb >9 g/dL
10. Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch: a. Serum-Bilirubin
11. Unterschriebene Einverständniserklärung
12. Eine vorherige Behandlung mit Letrozol ist zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Uterussarkomen, Karzinosarkomen, seröser Histologie oder reinen klarzelligen Karzinomen
2. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
3. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
4. Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen
5. Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
6. Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
7. Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
8. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
9. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.: a. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; b. Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen; c. Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe bei Raumluft 88 % oder weniger beträgt; d. Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
10. FORTSETZUNG AB 10 - e. Lebererkrankungen wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich; f. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität; g. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern können (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); h. Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
11. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss von beiden Geschlechtern eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.)
12. Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
13. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen
14. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
15. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
16. Patienten mit isolierten Rezidiven (vaginal, pelvin oder paraaortal), die für eine potenziell kurative Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet sind.
17. Patienten mit akuter oder chronischer metabolischer Azidose, Laktatazidose oder Ketoazidose. Hinweis: Während der Studie muss Metformin 24 Stunden vor und 48 Stunden nach der Bildgebung mit intravenösem Kontrastmittel abgesetzt werden, um das Risiko einer Laktatazidose zu minimieren.
18. Patienten, die eine Hypoglykämie mit einem Wert von haben