AR-42 en decitabine bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten (stratum 1) moeten >= 18 jaar zijn met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) of >= 60 jaar met niet eerder behandelde AML die geen kandidaat zijn voor standaard/conventionele inductiechemotherapie of deze weigeren (bijv. de 7+3-combinatie van cytarabine en een antracycline); pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 18 jaar (stratum 2) komen in aanmerking voor AML bij een tweede recidief of bij refractaire ziekte
• Patiënten met secundaire AML of therapiegerelateerde ziekte (t-AML) komen in aanmerking
• Patiënten die decitabine of 5-azacitidine kregen als eerdere behandeling voor myelodysplastisch syndroom (MDS) (of AML), blijven in aanmerking komen voor de dosisescalatiefase van het onderzoek; geen van deze agenten is echter toegestaan ​​binnen 3 maanden na deelname aan de studie; patiënten die eerder decitabine of 5-azacitidine hebben gekregen, zullen worden uitgesloten van de uitbreidingsfase van de studie
• Als de patiënt een comorbide medische aandoening heeft, moet de levensverwachting die hieraan wordt toegeschreven groter zijn dan 6 maanden
• Prestatiestatus: Volwassenen (>= 18 jaar) moeten Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 zijn; pediatrische patiënten (< 18 jaar) moeten ten minste Lansky zijn > 50%
• Totaal bilirubine < 2,0 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine < 2,0 mg/dL (volwassenen > 18 jaar); < 1,3 x bovengrens normaal voor leeftijd (pediatrische patiënten < 18 jaar)
• New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen (CHF) klasse II of beter
• De effecten van decitabine en AR-42 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden moeten zowel mannen als vrouwen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; gaat de patiënt niet akkoord, dan komt de patiënt niet in aanmerking; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Bekwaamheid om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxiciteit van eerdere therapie tot minder dan graad 2

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; hydroxyurea kan zowel vóór de behandeling als alleen tijdens cyclus 1 worden toegediend om leukocytose onder controle te krijgen
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen of patiënten die binnen 28 dagen na inschrijving andere onderzoeksagentia hebben gekregen
• Patiënten met een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel of met een enkel granulocytair sarcoom als enige ziekteplaats
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als decitabine of AR-42 die niet kunnen worden behandeld met orale antihistaminica, antipyretica (bijv. paracetamol) of lage dosis corticosteroïden (< 10 mg oraal prednison of equivalent corticosteroïd)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; aangezien infectie een veelvoorkomend kenmerk is van AML, mogen patiënten met een actieve infectie zich inschrijven, op voorwaarde dat de infectie onder controle is; myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve geleidingssysteemafwijkingen
• Patiënten met een ernstige medische of psychiatrische aandoening die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zullen belemmeren
• Patiënten met een bekende bevestigde diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (vanwege bezorgdheid over verhoogde toxiciteit bij het regime in combinatie met zeer actieve antiretrovirale therapie [HAART])
• Patiënten met een bekende diagnose van chronische hepatitis B-infectie (d.w.z. persistentie van hepatitis B-oppervlakteantigeen in het bloed gedurende 6 maanden of langer) of een diagnose van hepatitis C (d.w.z. de aanwezigheid van anti-hepatitis C (hepatitis C virus [HCV]) antilichamen in het perifere bloed) zijn uitgesloten; patiënten met een recente diagnose (< 6 maanden) van actieve virale hepatitis B of C zijn uitgesloten
• Patiënten die kwaadaardige solide tumoren in een gevorderd stadium hebben op het moment van overweging voor deelname aan dit onderzoek, zijn uitgesloten; patiënten met een voorgeschiedenis van een gevorderde kwaadaardige solide tumor, maar geen bewijs van ziekte hebben op het moment van overweging voor inschrijving, komen in aanmerking
• Patiënten met een bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie als gevolg van een gastro-intestinale ziekte zoals inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of coeliakie, die de absorptie van AR-42 aanzienlijk kunnen veranderen, zijn uitgesloten
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek; bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening; zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
• Diagnose van verlengd QT-syndroom
• Patiënten met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 msec bij mannen en > 470 msec bij vrouwen
• Onvermogen om capsules door te slikken