AR-42 a decitabin v léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí pacienti (vrstva 1) musí být ve věku >= 18 s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) nebo ve věku >= 60 s dříve neléčenou AML, kteří nejsou kandidáty nebo odmítají standardní/konvenční indukční chemoterapii (např. kombinaci 7+3 cytarabinu a antracyklinu); pediatričtí pacienti ve věku 3 až < 18 let (vrstva 2) budou způsobilí pro AML při druhém relapsu nebo s refrakterním onemocněním
• Vhodné jsou pacienti se sekundární AML nebo onemocněním souvisejícím s terapií (t-AML).
• Pacienti, kteří dostávali decitabin nebo 5-azacitidin jako předchozí léčbu myelodysplastického syndromu (MDS) (nebo AML), zůstávají způsobilí pro fázi eskalace dávky ve studii; žádný z těchto činidel však není povolen do 3 měsíců od vstupu do studie; pacienti, kteří dříve dostávali decitabin nebo 5-azacitidin, budou z expanzní fáze studie vyloučeni
• Pokud má pacient komorbidní onemocnění, musí být očekávaná délka života připisovaná tomuto onemocnění delší než 6 měsíců
• Výkonnostní status: Dospělí (>= 18 let) musí být výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; dětských pacientů (< 18 let) musí být alespoň Lansky > 50 %
• Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin < 2,0 mg/dl (dospělí > 18 let); < 1,3 x horní hranice normálu pro věk (dětští pacienti < 18 let)
• Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy II nebo lepší podle New York Heart Association (NYHA).
• Účinky decitabinu a AR-42 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu musí muži i ženy souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu; pokud pacient nesouhlasí, pacient není způsobilý; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti se musí zotavit z toxicity předchozí léčby na méně než 2. stupeň

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie; hydroxymočovina může být podávána pro kontrolu leukocytózy jak před léčbou, tak pouze během cyklu 1
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky nebo pacienti, kteří do 28 dnů od zařazení do studie dostali jiné hodnocené látky
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému nebo s jediným granulocytárním sarkomem jako jediným místem onemocnění
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako decitabin nebo AR-42, které nelze zvládnout perorálními antihistaminiky, antipyretiky (např. acetaminofen) nebo nízké dávky kortikosteroidů (< 10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie; protože infekce je běžným rysem AML, pacienti s aktivní infekcí se mohou zapsat za předpokladu, že je infekce pod kontrolou; infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo abnormality aktivního převodního systému
• Pacienti se závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které pravděpodobně naruší účast v této klinické studii
• Pacienti se známou potvrzenou diagnózou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (kvůli obavám ze zvýšené toxicity při režimu v kombinaci s vysoce aktivní antiretrovirovou terapií [HAART])
• Pacienti se známou diagnózou chronické infekce hepatitidy B (tj. perzistence povrchového antigenu hepatitidy B v krvi po dobu 6 měsíců nebo déle) nebo diagnóza hepatitidy C (tj. přítomnost protilátek proti hepatitidě C (viru hepatitidy C [HCV]) v periferní krvi) jsou vyloučeny; pacienti s nedávnou diagnózou (< 6 měsíců) aktivní virové hepatitidy B nebo C jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří mají pokročilé maligní solidní nádory v době zvažování zařazení do této studie, jsou vyloučeni; pacienti, kteří mají v anamnéze pokročilý maligní solidní nádor, ale nemají žádné známky onemocnění v době zvažování zařazení, jsou způsobilí
• Pacienti se známou poruchou funkce trávicího traktu (GI) v důsledku onemocnění GI, jako je zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo celiakie, které mohou významně změnit absorpci AR-42, jsou vyloučeni.
• Těhotné ženy nebo ženy, které kojí, jsou z této studie vyloučeny; potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru získaným během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Diagnóza syndromu prodlouženého QT intervalu
• Pacienti s průměrným korigovaným QT intervalem (QTc) > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen
• Neschopnost spolknout kapsle