AR-42 e decitabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• I pazienti adulti (strato 1) devono avere un'età >= 18 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria o un'età >= 60 anni con LMA non trattata in precedenza che non sono candidati o rifiutano la chemioterapia di induzione standard/convenzionale (ad es. la combinazione 7+3 di citarabina e un'antraciclina); i pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni (strato 2) saranno idonei con AML in seconda recidiva o con malattia refrattaria
• Sono ammissibili i pazienti con LMA secondaria o malattia correlata alla terapia (t-AML).
• I pazienti che hanno ricevuto decitabina o 5-azacitidina come trattamento precedente per la sindrome mielodisplastica (MDS) (o AML) rimangono idonei per la fase di aumento della dose dello studio; tuttavia, nessuno di questi agenti è consentito entro 3 mesi dall'ingresso nello studio; i pazienti che hanno ricevuto in precedenza decitabina o 5-azacitidina saranno esclusi dalla fase di espansione della sperimentazione
• Se il paziente ha una malattia medica in comorbilità, l'aspettativa di vita attribuita a questo deve essere superiore a 6 mesi
• Performance status: gli adulti (>= 18 anni) devono essere performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; i pazienti pediatrici (< 18 anni) devono essere almeno Lansky > 50%
• Bilirubina totale < 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina < 2,0 mg/dL (adulti > 18 anni); < 1,3 x limite superiore normale per età (pazienti pediatrici < 18 anni)
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Gli effetti della decitabina e dell'AR-42 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo, sia gli uomini che le donne devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se il paziente non è d'accordo, il paziente non è idoneo; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità della terapia precedente a meno del grado 2

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio; l'idrossiurea può essere somministrata per il controllo della leucocitosi solo prima del trattamento e solo durante il ciclo 1
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 28 giorni dall'arruolamento
• Pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale o con un singolo sarcoma granulocitico come unica sede della malattia
• Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla decitabina o all'AR-42 che non possono essere gestite con antistaminici orali, antipiretici (es. paracetamolo) o corticosteroidi a basso dosaggio (< 10 mg di prednisone orale o corticosteroide equivalente)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; poiché l'infezione è una caratteristica comune dell'AML, i pazienti con infezione attiva possono arruolarsi a condizione che l'infezione sia sotto controllo; infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o ha insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, ipertensione non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
• Pazienti con gravi malattie mediche o psichiatriche che potrebbero interferire con la partecipazione a questo studio clinico
• Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (a causa della preoccupazione per l'aumento della tossicità con il regime in combinazione con la terapia antiretrovirale altamente attiva [HAART])
• Pazienti con diagnosi nota di infezione cronica da epatite B (es. la persistenza dell'antigene di superficie dell'epatite B nel sangue per 6 mesi o più) o una diagnosi di epatite C (cioè la presenza di anticorpi anti-epatite C (virus dell'epatite C [HCV]) nel sangue periferico); sono esclusi i pazienti con diagnosi recente (<6 mesi) di epatite virale attiva B o C
• Sono esclusi i pazienti che hanno tumori solidi maligni avanzati al momento dell'esame per l'arruolamento in questo studio; i pazienti che hanno una storia di un tumore solido maligno avanzato, ma non hanno evidenza di malattia al momento dell'esame per l'arruolamento, sono ammissibili
• Sono esclusi i pazienti con compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) dovuta a una malattia gastrointestinale come la malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa) o celiachia, che può alterare in modo significativo l'assorbimento di AR-42
• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio; la conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening; il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• Diagnosi di sindrome del QT prolungato
• Pazienti con un intervallo QT medio corretto (QTc) > 450 msec nei maschi e > 470 msec nelle femmine
• Incapacità di deglutire le capsule