AR-42 y decitabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Los pacientes adultos (estrato 1) deben tener ≥ 18 años con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria o ≥ 60 años con LMA no tratada previamente que no sean candidatos o rechacen la quimioterapia de inducción estándar/convencional (p. ej., la combinación 7+3 de citarabina y una antraciclina); Los pacientes pediátricos, de 3 a < 18 años (estrato 2) serán elegibles con LMA en segunda recaída o con enfermedad refractaria
• Los pacientes con AML secundaria o enfermedad relacionada con la terapia (t-AML) son elegibles
• Los pacientes que recibieron decitabina o 5-azacitidina como tratamiento previo para el síndrome mielodisplásico (MDS) (o AML) siguen siendo elegibles para la fase de escalada de dosis del estudio; sin embargo, ninguno de estos agentes está permitido dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio; los pacientes que hayan recibido previamente decitabina o 5-azacitidina serán excluidos de la fase de expansión del ensayo
• Si el paciente tiene una enfermedad médica comórbida, la expectativa de vida atribuida a esto debe ser mayor a 6 meses.
• Estado funcional: los adultos (>= 18 años) deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2; los pacientes pediátricos (< 18 años) deben ser al menos Lansky > 50%
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina < 2,0 mg/dL (adultos > 18 años); < 1,3 x límite superior normal para la edad (pacientes pediátricos < 18 años)
• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Se desconocen los efectos de decitabina y AR-42 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón, tanto los hombres como las mujeres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método de control de la natalidad de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si el paciente no está de acuerdo, el paciente no es elegible; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad de la terapia anterior a menos de grado 2

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; la hidroxiurea puede administrarse para el control de la leucocitosis tanto antes del tratamiento como durante el ciclo 1 únicamente
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o pacientes que han recibido otros agentes en investigación dentro de los 28 días posteriores a la inscripción
• Pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central o con un único sarcoma granulocítico como único sitio de la enfermedad
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la decitabina o AR-42 que no se pueden controlar con antihistamínicos orales, antipiréticos (p. acetaminofén) o corticosteroides en dosis bajas (< 10 mg de prednisona oral o corticosteroides equivalentes)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; dado que la infección es una característica común de la AML, se permite la inscripción de pacientes con infección activa siempre que la infección esté bajo control; infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, hipertensión no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
• Pacientes con enfermedades médicas o psiquiátricas graves que probablemente interfieran con la participación en este estudio clínico.
• Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (debido a la preocupación por el aumento de la toxicidad con el régimen en combinación con la terapia antirretroviral de gran actividad [HAART])
• Pacientes con un diagnóstico conocido de infección crónica por hepatitis B (es decir, se excluye la persistencia del antígeno de superficie de la hepatitis B en la sangre durante 6 meses o más) o un diagnóstico de hepatitis C (es decir, la presencia de anticuerpos contra la hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]) en la sangre periférica); Se excluyen los pacientes con diagnóstico reciente (< 6 meses) de hepatitis viral B o C activa.
• Se excluyen los pacientes que tienen tumores sólidos malignos avanzados en el momento de la consideración para la inscripción en este ensayo; los pacientes que tienen antecedentes de un tumor sólido maligno avanzado, pero que no tienen evidencia de enfermedad en el momento de considerar la inscripción, son elegibles
• Se excluyen los pacientes con un deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) debido a una enfermedad GI, como enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o enfermedad celíaca, que puede alterar significativamente la absorción de AR-42.
• Las mujeres embarazadas o que están amamantando están excluidas de este estudio; la confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero obtenido durante la selección; No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Diagnóstico del síndrome de QT prolongado
• Pacientes con un intervalo QT medio corregido (QTc) > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres
• Incapacidad para tragar cápsulas.