AR-42 e Decitabina no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos (estrato 1) devem ter idade >= 18 com leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante ou refratária ou idade >= 60 com LMA não tratada anteriormente que não são candidatos ou recusam a quimioterapia de indução padrão/convencional (por exemplo, a combinação 7+3 de citarabina e uma antraciclina); pacientes pediátricos, de 3 a < 18 anos (estrato 2) serão elegíveis com LMA na segunda recidiva ou com doença refratária
• Pacientes com LMA secundária ou doença relacionada à terapia (t-AML) são elegíveis
• Os pacientes que receberam decitabina ou 5-azacitidina como tratamento anterior para síndrome mielodisplásica (SMD) (ou AML) permanecem elegíveis para a fase de escalonamento de dose do estudo; no entanto, nenhum desses agentes é permitido dentro de 3 meses após a entrada no estudo; pacientes que receberam decitabina ou 5-azacitidina anteriormente serão excluídos da fase de expansão do estudo
• Se o paciente tiver uma doença médica comórbida, a expectativa de vida atribuída a ela deve ser superior a 6 meses
• Status de desempenho: Adultos (>= 18 anos) devem ser status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2; pacientes pediátricos (< 18 anos) devem ter pelo menos Lansky > 50%
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina < 2,0 mg/dL (adultos > 18 anos); < 1,3 x limite superior normal para a idade (pacientes pediátricos < 18 anos)
• Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) classe II da New York Heart Association (NYHA) ou melhor
• Os efeitos da decitabina e do AR-42 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão, tanto os homens quanto as mulheres devem concordar em usar contracepção adequada (método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se o paciente não concordar, o paciente não é elegível; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar o documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter se recuperado da toxicidade da terapia anterior para menos de grau 2

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo; hidroxiureia pode ser administrada para controle de leucocitose tanto antes do tratamento quanto durante o ciclo 1 somente
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou pacientes que receberam outros agentes experimentais dentro de 28 dias após a inscrição
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central ou com um único sarcoma granulocítico como único local da doença
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à decitabina ou AR-42 que não podem ser controlados com anti-histamínicos orais, antipiréticos (ou seja, acetaminofeno) ou corticosteroides em dose baixa (< 10 mg de prednisona oral ou corticosteroide equivalente)
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca grave ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; como a infecção é uma característica comum da LMA, os pacientes com infecção ativa podem se inscrever desde que a infecção esteja sob controle; infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, hipertensão não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa
• Pacientes com doenças médicas ou psiquiátricas graves que possam interferir na participação neste estudo clínico
• Pacientes com diagnóstico confirmado conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (devido à preocupação com o aumento da toxicidade com o regime em combinação com terapia antirretroviral altamente ativa [HAART])
• Pacientes com diagnóstico conhecido de infecção crônica por hepatite B (ex. persistência do antígeno de superfície da hepatite B no sangue por 6 meses ou mais) ou um diagnóstico de hepatite C (ou seja, a presença de anticorpos anti-hepatite C (vírus da hepatite C [HCV]) no sangue periférico) são excluídos; pacientes com diagnóstico recente (< 6 meses) de hepatite viral ativa B ou C são excluídos
• Os pacientes que têm tumores sólidos malignos avançados no momento da consideração para inscrição neste estudo são excluídos; pacientes com histórico de tumor sólido maligno avançado, mas sem evidência de doença no momento da consideração para inscrição, são elegíveis
• Pacientes com comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) devido a uma doença GI, como doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa) ou doença celíaca, que pode alterar significativamente a absorção de AR-42, são excluídos
• Grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo; a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem; teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• Diagnóstico da síndrome do QT prolongado
• Pacientes com intervalo QT médio corrigido (QTc) > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres
• Incapacidade de engolir cápsulas