AR-42 i decytabina w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli pacjenci (warstwa 1) muszą być w wieku >= 18 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) lub w wieku >= 60 lat z wcześniej nieleczoną AML, którzy nie są kandydatami do standardowej/konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej lub odmawiają jej przyjęcia (np. kombinacja 7+3 cytarabiny i antracykliny); pacjenci pediatryczni w wieku od 3 do < 18 lat (warstwa 2) będą kwalifikować się z AML w drugim nawrocie lub z chorobą oporną na leczenie
• Kwalifikują się pacjenci z wtórną AML lub chorobą związaną z terapią (t-AML).
• Pacjenci, którzy otrzymywali decytabinę lub 5-azacytydynę jako wcześniejsze leczenie zespołu mielodysplastycznego (MDS) (lub AML), nadal kwalifikują się do fazy badania ze zwiększaniem dawki; jednak żaden z tych czynników nie jest dozwolony w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania; pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej decytabinę lub 5-azacytydynę, zostaną wykluczeni z fazy rozszerzenia badania
• Jeśli pacjent ma współistniejącą chorobę medyczną, oczekiwana długość życia z tym związana musi być większa niż 6 miesięcy
• Status sprawności: Dorośli (>= 18 lat) muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2; pacjenci pediatryczni (< 18 lat) muszą mieć co najmniej Lansky'ego > 50%
• Bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) < 2,5 X górna granica normy
• kreatynina < 2,0 mg/dl (dorośli > 18 lat); < 1,3 x górna granica normy dla wieku (dzieci < 18 lat)
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
• Wpływ decytabiny i AR-42 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli pacjent nie wyraża zgody, pacjent nie kwalifikuje się; w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas udziału w badaniu kobieta powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci musieli ustąpić po toksyczności wcześniejszej terapii do stopnia poniżej 2

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania; hydroksymocznik można podawać w celu kontroli leukocytozy zarówno przed leczeniem, jak i tylko podczas cyklu 1
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki lub pacjenci, którzy otrzymywali inne badane środki w ciągu 28 dni od włączenia
• Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego lub z pojedynczym mięsakiem granulocytarnym jako jedyną lokalizacją choroby
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do decytabiny lub AR-42, których nie można leczyć doustnymi lekami przeciwhistaminowymi, lekami przeciwgorączkowymi (tj. acetaminofen) lub kortykosteroidy w małych dawkach (< 10 mg prednizonu doustnie lub odpowiednik kortykosteroidu)
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; ponieważ infekcja jest powszechną cechą AML, pacjenci z aktywną infekcją mogą zostać włączeni pod warunkiem, że infekcja jest pod kontrolą; zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, niekontrolowane nadciśnienie, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia
• Pacjenci z poważną chorobą medyczną lub psychiatryczną, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym
• Pacjenci ze znanym, potwierdzonym rozpoznaniem zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z powodu obaw o zwiększoną toksyczność schematu leczenia w skojarzeniu z wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową [HAART])
• Pacjenci ze znanym rozpoznaniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (tj. utrzymywanie się antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B we krwi przez 6 miesięcy lub dłużej) lub rozpoznanie zapalenia wątroby typu C (tj. obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) we krwi obwodowej) są wykluczone; pacjenci z niedawnym rozpoznaniem (< 6 miesięcy) czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C są wykluczeni
• Wykluczeni są pacjenci z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi w momencie rozważania włączenia do tego badania; kwalifikują się pacjenci z zaawansowanym złośliwym guzem litym w wywiadzie, ale nie wykazujący objawów choroby w momencie rozważania włączenia do badania
• Wykluczeni są pacjenci ze znanym upośledzeniem funkcji przewodu pokarmowego spowodowanym chorobą przewodu pokarmowego, taką jak choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub celiakia, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie AR-42
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania; potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać potwierdzone przez ujemny wynik testu ciążowego z użyciem β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy, uzyskany podczas badania przesiewowego; testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Rozpoznanie zespołu wydłużonego QT
• Pacjenci ze średnim skorygowanym odstępem QT (QTc) > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet
• Niemożność połknięcia kapsułek